0 : Odsłon:
Zwłóknienie mięśnia lewej komory serca. Od podstaw molekularnych do praktyki klinicznej
prof. dr hab. med. Stefan Grajek
I Klinika Kardiologii UM, Poznań
Medycyna po Dyplomie 2009; 18/4:62-67
Program edukacyjny koordynowany przez prof. dr. hab. med. Waldemara Banasiaka
Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Stefan Grajek, I Klinika Kardiologii UM, Poznań, ul. Długa 1/2, tel. (61)854 91 96
Rola tkanki włóknistej w mięśniu sercowym:
Tkanka włóknista mięśnia sercowego dzieli się na namięsną (epimisium), omięsną (perimisium) i śródmięsną (endomisium). Te wyspecjalizowane struktury tworzą łącznotkankowy szkielet podtrzymujący komórki mięśniowe, duże naczynia i kapilary (szczególny rodzaj połączeń umożliwia ich drożność podczas skurczu).1 Tkanka włóknista zapobiega ponadto nadmiernemu rozciągnięciu komórek mięśniowych, powstawaniu tętniaków i pęknięć mięśnia serca. Jej anatomiczna funkcja polega zatem na stabilizacji struktury mięśniowej pracującego serca. Ta skomplikowana siateczkowa struktura tworzy bezpośrednie połączenia (na poziomie prążków Z sarkomerów) między sąsiadującymi i ułożonymi równolegle do osi długiej miocytami.1 Przenikające do wnętrza miocytów mikrofilamenty kolagenu łączą się (system integryn) z cytoszkieletem miocytu. Połączenia te przenoszą zewnętrzne obciążenia hemodynamiczne do wnętrza miocytu i koordynują przenoszenie sił generowanych podczas skurczu miocytów, jednocześnie zapobiegając ich ześlizgnięciu (slippage) podczas pracy. Transmisja generowanych sił i obciążeń w obie strony to zasadnicza, czynnościowa funkcja tkanki włóknistej mięśnia sercowego. Trzecią, oprócz anatomicznej i czynnościowej, funkcją tkanki włóknistej jest jej niezwykła aktywność humoralna. Aktywny fibroblast znajdujący się w macierzy śródkomórkowej (extracellular matrix) odgrywa istotną rolę w autokrynnej i parakrynnej regulacji mięśnia sercowego. Na przykład przerost miocytów jest możliwy dzięki czynnikom humoralnym wydzielanym przez fibroblasty,2-4 zaś do syntezy kolagenu niezbędna jest również aktywność humoralna miocytów.5,6 Wzrost aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w znacznej mierze indukowany jest przez tkankę włóknistą, podobnie jak synteza bradykininy, prostaglandyn, wielu mediatorów procesu zapalnego i endoteliny.7 Na powierzchni fibroblastu znajdują się liczne receptory pozwalające odbierać stymulację układu renina-angiotensyna, endoteliny, aldosteronu, katecholamin.7 W wyniku endokrynnej oraz miejscowej auto- i parakrynnej regulacji kontrolowana jest synteza i zawartość kolagenu w mięśniu sercowym.
Zwłóknienie mięśnia sercowego
Na każdą formę hemodynamicznego obciążenia fibroblasty odpowiadają zwiększoną syntezą kolagenu. U ludzi zarówno w badaniach autopsyjnych,9 jak i przyżyciowych (biopsja)10 stwierdzono wzrost bezwzględnej i frakcyjnej (procentowej) zawartości kolagenu w każdym typie przerostu lewej komory.8,11
Zwłóknienie, tj. frakcyjny wzrost zawartości kolagenu, różni się od jego bezwzględnego przyrostu towarzyszącego każdej formie przerostu miocytów. Przyrost tkanki włóknistej proporcjonalny do przyrostu masy mięśniowej jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania mięśnia sercowego. Nadmierny i nieproporcjonalny przyrost kolagenu powodowany zwiększoną jego syntezą (np. zapalenie mięśnia sercowego) lub zmniejszoną degradacją (pierwotne kardiomiopatie rozstrzeniowe) czy koniecznością wypełniania ubytków po martwicy miocytów (choroba niedokrwienna) prowadzi do zwiększenia jego odsetka i rzeczywistego zwłóknienia. W badaniach własnych w różnych formach przerostu lewej komory (masa >250 g) stwierdziliśmy zawartość kolagenu dochodzącą do 25-30%.9 Komórki tkanki łącznej (fibrocyty, fibroblasty, vic [valvular interstitial cells], komórki śródbłonka) stanowią mniej niż 20% masy lewej komory, jednak ilościowo to ponad 80% liczby komórek w mięśniu sercowym. Są to komórki o niezwykłej aktywności. Fibroblast przetwarza ok. 3,5 mln molekuł protokolagenu na godzinę i w przeciwieństwie do miocytu ma nadzwyczajną zdolność do proliferacji. Tylko w mięśniu sercowym i ścianie naczyniowej pod wpływem tkankowych czynników wzrostu (α-FGF, β-FGF, PDGF, TGF-β1, TGF-β2 i in.) fibroblast zmienia swój fenotyp w kierunku miofibroblastu. W sarkoplazmie pojawiają się miofilamenty aktyny i komórka nabiera zdolności do aktywnego pełzania. Właściwości te są szczególnie przydatne w procesie gojenia martwicy pozawałowej i uelastycznienia blizny (zmniejszona podatność na bierne rozciąganie). Aktywne fibroblasty tworzą z cienkich mikrofibryli syntetyzowanych w ich wnętrzu przede wszystkim I i III typ kolagenu. Typ I, sztywny, z którego zbudowana jest omięsna, stanowi ok. 60% kolagenu, zaś typ III, elastyczny, morfologiczny substrat budowy śródmięsnej – ok. 40%. W przeroście lewej komory początkowo zwiększa się zawartość kolagenu typu III, w późniejszej fazie dominuje sztywny typ I.12 Synteza kolagenu następuje bardzo szybko. W ciągu doby ok. 5% całej puli kolagenu w mięśniu sercowym ulega całkowitej wymianie. Około 60% dobowej syntezy kolagenu ulega degradacji w obrębie samych fibroblastów, zaś pozostałe 40% w obrębie macierzy śródkomórkowej w wyniku kontrolowanej równowagi między metaloproteinazami (MMP) a ich tkankowymi inhibitorami (TIMP).7 Ta niezwykła dynamika obrotu kolagenu w mięśniu sercowym daje nadzieję na możliwość farmakologicznego zmniejszania zawartości kolagenu w mięśniu sercowym.
Rola aldosteronu w procesie włóknienia mięśnia sercowego
Z badań eksperymentalnych wynika, że aldosteron niezależnie od aktywacji angiotensyny II prowadzi do zwłóknienia mięśnia sercowego. Brilla i wsp.14 wykazali, iż antagonista receptorów dla aldosteronu w małych dawkach, nie obniżając ciśnienia tętniczego, w istotny sposób zapobiegał zwłóknieniu mięśnia lewej komory. W przeprowadzonych dotychczas analizach wpływu mineralokortykoidów na zwłóknienie serca u ludzi uwzględniano ogólnoustrojową regulację endokrynną. Powyższe założenie stanowiło teoretyczną przesłankę badania RALES,15 oceniającego wpływ spironolaktonu w małych dawkach na przebieg przewlekłej niewydolności serca u ludzi. Od tego czasu nasza wiedza o wpływie aldosteronu na mięsień sercowy, szczególnie w procesie jego przebudowy, została poszerzona i wiele ocen musi ulec przewartościowaniu. W 2000 r. Tsutamoto i wsp.16 dowiedli, że zarówno u osób zdrowych, jak i z upośledzoną po zawale serca funkcją lewej komory dochodzi do wzrostu wychwytu aldosteronu przez komórki mięśnia sercowego, zaś mechanizm ten blokowany jest przez spironolakton. Autorzy tego badania w dalszych pracach wykazali, iż zwiększony wychwyt aldosteronu przez mięsień sercowy odgrywa istotną rolę w niekorzystnym przebiegu pozawałowej przebudowy (zwiększenie objętości i masy lewej komory).24 W 2001 r. Mizuno i wsp.17 doszli do jeszcze bardziej zaskakujących wniosków. Stwierdzili wzrost zawartości aldosteronu w obrębie mięśnia sercowego u osób z pozawałową niewydolnością serca. Badanie to dostarcza nowych informacji o patogenezie zwłóknienia, ujawniając oprócz endokrynnej auto- i parakrynną regulację mineralokortykoidów, z ich wpływem na metabolizm kolagenu w mięśniu sercowym. Ta sama grupa badaczy w hodowli kardiomiocytów in vitro wykazała, że aldosteron w przeciwieństwie do angiotensyny II zwiększa ekspresję mRNA dla enzymu konwertującego (ACE) w mięśniu sercowym,18 zaś spironolakton blokuje to działanie. Aldosteron zatem nie tylko powoduje włóknienie w mięśniu sercowym, ale też zwiększa wytwarzanie angiotensyny II z pełnymi tego konsekwencjami, m.in. dalszym wzrostem syntezy aldosteronu.
Podwyższone stężenie aldosteronu czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych
Po raz pierwszy o znacznym wzroście aldosteronu w surowicy chorych po zawale serca donieśli Killip i Kimball w 1967 r.19 Wykazali oni, że podwyższone stężenia aldosteronu korelowały ze stopniem niewydolności lewokomorowej, dyskinezą lewej komory i obecnością pozawałowego tętniaka. W 1990 r. Svedberg i wsp.20 wykazali niekorzystne prognostycznie znaczenie podwyższonego stężenia aldosteronu w surowicy. W zaawansowanej niewydolności lewej komory (badanie CONSENSUS) w grupie zmarłych rejestrowano w surowicy istotnie większe stężenia aldosteronu niż u chorych, którzy przeżyli okres obserwacji. Powyższe spostrzeżenia zostały potwierdzone w dużej ocenie klinicznej 356 chorych ze świeżym zawałem serca.21
Beygui i wsp.21 (stosując analizę kwartylową) dowiedli, że chorzy z najwyższymi stężeniami aldosteronu w surowicy mają najgorsze rokowanie w okresie wewnątrzszpitalnym świeżego zawału serca. Co więcej, w trakcie 6-miesięcznej obserwacji wykazano, iż umieralność była najwyższa u chorych z najwyższymi stężeniami aldosteronu w surowicy.21 Zjawisko to nie zależało od wieku chorych, wyniku reperfuzji czy niewydolności lewokomorowej. Autorzy postulują, że uzyskane wyniki upoważniają do rekomendowania wczesnego włączenia antagonisty aldosteronu do leczenia świeżego zawału serca.
Hayashi i wsp.22 podawali chorym w ostrej fazie zawału serca antagonistę receptorów dla aldosteronu. W pierwszej dobie po skutecznej rewaskularyzacji (PCI) podawano 200 mg kanreonatu (dożylny antagonista receptorów dla aldosteronu niedostępny w Polsce), a następnie przez miesiąc spironolakton w dawce 25 mg/24h łącznie z enalaprylem w dawce 10-20 mg/24h. Po tym okresie w grupie leczonych spironolaktonem obserwowano znacznie mniejszą rozstrzeń lewej komory i większą frakcję wyrzutową. Tym korzystnym zmianom hemodynamicznym towarzyszyła mniejsza ekstrakcja aldosteronu w mięśniu sercowym i mniejsze stężenie propeptydu kolagenu III (PIIINP) w surowicy. Podwyższone stężenie tego metabolitu korelowało natomiast ze wzrostem objętości końcoworozkurczowej lewej komory.22 Wyniki tych badań jednoznacznie dowodzą, że u chorych ze świeżym zawałem serca podwyższone stężenie aldosteronu jest wskaźnikiem niekorzystnego rokowania, czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i zgonu.
Możliwości farmakologicznej ingerencji w proces włóknienia
Inhibitory układu RAA
W badaniach doświadczalnych na zwierzętach często wykazywano remisję zwłóknienia pod wpływem wielu leków, jednak wyniki te nie zawsze znajdowały potwierdzenie u ludzi. Badania prowadzone z udziałem ludzi były utrudnione ze względu na konieczność wykonania seryjnych biopsji i dopiero oznaczanie metabolitów kolagenu I i III umożliwiło wgląd w metabolizm tkanki łącznej w sercu bez konieczności wykonania badań inwazyjnych.
U chorych z nadciśnieniem tętniczym i prawidłowym tętnicami wieńcowymi po 12 miesiącach leczenia peryndoprylem Schwartzkopff i wsp.23 wykazali istotny spadek masy lewej komory (badanie ECHO) i zwłóknienia w obrębie komory prawej (biopsja serca). Ponieważ spadek frakcyjnego (%) wskaźnika zwłóknienia obserwowano w nieobciążonej hemodynamicznie komorze prawej, wynik ten dowodzi hamującego wpływu inhibitora ACE na auto- i parakrynną regulację syntezy kolagenu w mięśniu sercowym. Brilla i wsp.24 przez 6 miesięcy podawali chorym z nadciśnieniem tętniczym lizynopryl, a następnie w biopsji mięśnia z lewej komory stwierdzili u nich istotny spadek zawartości zarówno kolagenu, jak i hydroksyproliny. Zmniejszeniu zawartości tkanki włóknistej towarzyszyła znaczna poprawa wskaźników funkcji rozkurczowej lewej komory. Podobnych zmian nie obserwowano w grupie kontrolnej leczonej hydrochlorotiazydem. W obu badaniach remisja zwłóknienia była znacznie większa (istotna statystycznie) niż zmniejszenie średnicy miocytu (nieistotne statystycznie). Powolnemu zmniejszaniu się pod wpływem leczenia przeciwnadciśnieniowego masy mięśniowej lewej komory towarzyszy większa redukcja zawartości kolagenu. Nie obserwujemy zatem sugerowanego przez niektórych badaczy paradoksalnego wzrostu odsetka tkanki włóknistej w mięśniu lewej komory z pogorszeniem jej funkcji skurczowej i rozkurczowej. Skuteczność blokowania przez inhibitory ACE syntezy aldosteronu u chorych z niewydolnością serca zależy od polimorfizmu genu I/D.25 U ok. 10-20% chorych z genotypem DD stwierdza się podwyższone stężenie aldosteronu (aldosterone escape) pomimo stosowania blokujących syntezę angiotensyny II inhibitorów ACE w odpowiednich dawkach. Nie jest jednak jasne, czy niepełne blokowanie/hamowanie dotyczy syntezy aldosteronu w nadnerczach, czy obejmuje również ścianę naczyniową, a przede wszystkim mięsień sercowy.
Korzystny wpływ na zawartość kolagenu w mięśniu sercowym (biopsja) i stężenie prokolagenu I (PIP) w surowicy chorych z nadciśnieniem tętniczym po 12 miesiącach leczenia losartanem obserwowali Lopez i wsp.26 Wykazali oni również istotną korelację między stężeniem PIP w surowicy a zawartością kolagenu w mięśniu sercowym. Żadnych istotnych zmian nie obserwowano w grupie kontrolnej, leczonej przez 12 miesięcy amlodypiną, chociaż w badaniach doświadczalnych na zwierzątach23 stwierdzono korzystny wpływ antagonistów wapnia na zwłóknienie lewej komory. Jak dotąd nie przeprowadzono badań oceniających wpływ inhibitorów endoteliny na zwłóknienie serca u ludzi, istnieje jednak wiele przesłanek pochodzących z badań na zwierzętach pozwalających oczekiwać korzystnych efektów.
Antagoniści receptorów dla aldosteronu
U chorych z niewydolnością serca (klasa II-III wg NYHA, frakcja wyrzutowa [EF] do 45%) po 4 miesiącach leczenia spironolaktonem w dawce 25 mg/24h istotnie zmniejszyła się masa lewej komory, wymiar końcoworozkurczowy i końcowoskurczowy.28 Zmianom tym towarzyszył istotny spadek stężenia prokolagenu typu III (PIIIP) w surowicy i zmniejszenie stężenia peptydu natriuretycznego typu B (BNP). Autorzy pracy stwierdzili również istotną korelację (r=0,65, p do 0,001) między zmianami masy mięśniowej lewej komory a zmianami stężenia PIIIP w surowicy. Zaskakujący jest spadek stężenia BNP. Wzrost stężenia tego peptydu w surowicy u chorych z niewydolnością serca jest wskaźnikiem niekorzystnego rokowania. BNP w warunkach fizjologicznych syntetyzowany jest w miocytach komorowych. Synteza jego wyraźnie wzrasta w miarę wzrostu naprężenia ścian lewej komory i progresji procesu przebudowy. Niewykluczone zatem, iż spironolakton, eliminując wpływ aldosteronu, korzystnie oddziałuje na przebudowę lewej komory nie tylko poprzez normalizację jej wymiarów, zmniejszenie masy mięśniowej, zmniejszenie jej zwłóknienia, ale również poprzez hamowanie ekspresji genów (synteza BNP w miocytach lewej komory) – podstawowego mechanizmu molekularnego przebudowy serca.
Wszystkie cytowane powyżej badania oparte są na małych obserwacjach klinicznych, jednak dobrze udokumentowanych. Bardziej przekonujących argumentów na farmakologiczne możliwości zmniejszenia zawartości kolagenu w mięśniu sercowym i wynikające z tego korzyści kliniczne dostarcza badanie RALES.15 Wykazano w nim, że terapia spironolaktonem w dawce 25 mg/24h przez 36 miesięcy zmniejszyła umieralność o 30% (p do 0,001), ponadto znacznie poprawił się przebieg kliniczny niewydolności serca, a konieczność hospitalizacji zmniejszyła się o 35% (p do 0,001). Wynik ten trudno jest wytłumaczyć natriuretycznym działaniem leku, normalizacją stężenia potasu i magnezu czy też działaniem antyarytmicznym. Autorzy, rozpoczynając w 1995 r. badanie, zakładali również, że spodziewany korzystny efekt będzie częściowo wynikał z przeciwwłóknieniowego działania antagonisty receptorów dla aldosteronu. Odkrycie w 2000 r. przez Tsutamoto zwiększonego wychwytu aldosteronu przez niewydolny mięsień sercowy i negatywnych następstw tego zjawiska na proces przebudowy serca 16,28 oraz odkrycie w 2001 r. przez Mizuno i wsp.17 syntezy aldosteronu w mięśniu sercowym i zwiększonej ekspresji mRNA ACE pod jego wpływem ujawniło znacznie szersze możliwości działania antagonistów receptorów dla aldosteronu poprzez blokowanie auto- i parakrynnej regulacji metabolizmu kolagenu w mięśniu sercowym. Hipotezę zakładającą, że korzystny efekt antagonistów receptorów dla aldosteronu wynika przede wszystkim z jego przeciwwłóknieniowego działania, potwierdził Zannad i wsp.29
Powstaje pytanie, czy nowszy antagonista receptorów dla aldosteronu – eplerenon – stymuluje równie korzystne mechanizmy? Lek bez wątpienia wykazuje przewagę nad starym i działającym niewybiórczo spironolaktonem. Eplerenon w porównaniu ze spironolaktonem ma tysiąckrotnie mniejsze powinowactwo do receptorów androgenowych i stukrotnie mniejsze powinowactwo do progesteronowych, co w efekcie zapewnia brak takich powikłań, jak: ginekomastia, zaburzenia wzwodu i zaburzenia miesiączkowania. Lek nie działa za pośrednictwem aktywnych metabolitów i nie wykazano, aby był karcynogenny. Tym istotnym własnościom towarzyszą dodatkowe niezwykłe cechy. Eplerenon wpływa na procesy wewnątrzkomórkowe, prowadząc do korzystnych zmian w procesie zaawansowanej przebudowy lewej komory. W badaniach doświadczalnych na zwierzętach wykazano, że eplerenon, podobnie jak spironolakton, hamuje procesy włóknienia lewej komory i w istotny sposób ogranicza apoptozę miocytów.30 Zmianom morfologicznym towarzyszy spadek objętości końcoworozkurczowej i końcowoskurczowej lewej komory oraz przyrost frakcji wyrzutowej. Przeżywalność zwierząt z eksperymentalnym przerostem lewej komory w następstwie hamowania niekorzystnej przebudowy lewej komory była istotnie dłuższa. 30 W kolejnych pracach doświadczalnych wykazano, że lek wpływa na komórkowe procesy molekularne. W pozawałowej przebudowie lewej komory normalizuje nie tylko stężenie kolagenu typu I, ale i zawartość MMP-13, gęstość receptorów AT1, aktywność SERCA2 ATP-azy i syntazy tlenku azotu (phospho-eNOS).31 Co więcej, wykazano, że eplerenon hamuje ekspresję białek płodowych (ciężkie łańcuchy β-miozyny, synteza czynnika natriuretycznego w komórkach mięśniowych lewej komory), zaś zmianom tym towarzyszy poprawa funkcji lewej komory, jej podatności i kształtu.31 Jak wiadomo, komórkowe procesy przebudowy są możliwe przy uprzednich zmianach własności elektrycznych komórek mięśniowych. Innymi słowy – przebudowa elektryczna musi poprzedzać przebudowę morfologiczną komórki mięśniowej.
Wykazano, że eplerenon również korzystnie modyfikuje własności elektryczne, prowadząc do normalizacji potencjału czynnościowego miocytu i syntezy białek receptorów Ica i Ito.32 Dzięki tym własnościom należy zaliczyć go do leków najskuteczniej wpływających na przebudowę lewej komory. Jest więc to lek należący do podstawowego zestawu środków stosowanych w leczeniu niewydolności serca. W wyżej cytowanych badaniach doświadczalnych korzystne efekty podawania eplerenonu były wzmacniane stosowaniem dodatkowo inhibitorów ACE. Wyniki badań eksperymentalnych uzasadniają tę kombinację, oczywiście u chorych z wydolnymi nerkami. Obserwacje kliniczne również potwierdzają skuteczność takiego leczenia. 33 Ich autorzy wykazali, że proces przebudowy lewej komory u chorych po zawale serca przebiegał znacznie korzystniej (roczna obserwacja z okresowym badaniem ECHO) w przypadku skojarzonego leczenia inhibitorem ACE i antagonistą receptorów dla aldosteronu w porównaniu z samym inhibitorem ACE. Skojarzonemu leczeniu i większej poprawie wskaźników echokardiograficznych towarzyszył ponadto znaczniejszy spadek stężenia PIIINP w surowicy.
Wymownym dowodem na potwierdzenie tej tezy są wyniki badania 4E.34 Wykazano w nim, że połączenie eplerenonu i enalaprylu w większym stopniu redukuje masę lewej komory niż każdy lek z osobna. Obecnie wydaje się, że połączenie tych leków charakteryzuje bardzo wysoka skuteczność kliniczna potwierdzona redukcją twardych parametrów oceny końcowej.
Nowa jakość: badanie EPHESSUS
W 2003 r. opublikowano wyniki badania EPHESSUS,35 w którym chorym z dysfunkcją lewej komory podawano eplerenon w dawce 25-50 mg. Po 16 miesiącach obserwacji lek redukował całkowitą umieralność o 15%, sercowo-naczyniową o 17% oraz zgony nagłe o 21%. U chorych z EF mniejsze niż 30% wyniki były jeszcze lepsze. Oprócz znacznej redukcji umieralności obserwowano również istotnie mniejszą częstość hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. U niemal 90% chorych stosowano równocześnie inhibitory ACE. W porównaniu z wynikami badań RALES eplerenon był znaczne skuteczniejszy i lepiej tolerowany niż spironolakton. Szczególnie zaskakująca była znaczna redukcja zgonów nagłych, która w pierwszych 30 dniach po zawale w porównaniu z grupą placebo zmniejszyła się o 37%. 36 Eplerenon w dawce 25 mg zalecano chorym z EF mniejsze niż 40% średnio 7 dni po zawale serca. Wyniki te były równie korzystne u chorych ze współistniejącą cukrzycą lub nadciśnieniem tętniczym.37 Dowodzą one, że lek należy wprowadzić do leczenia w trakcie hospitalizacji u każdego chorego ze świeżym zawałem serca i współistniejącymi objawami dysfunkcji lewej komory. Zalecenie to zostało wyraźnie podkreślone w ostatnich amerykańskich rekomendacjach dotyczących terapii zawału serca.38
Podsumowując, eplerenon jest niezwykle skutecznym lekiem: istotnie redukuje umieralność w zawale serca, korzystnie wpływa na pozawałową przebudowę lewej komory i zmniejsza konieczność hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. Wyniki badań eksperymentalnych jednoznacznie dowodzą, że skuteczność ta wynika przede wszystkim z wielorakiego głębokiego wpływu leku na procesy molekularne regulujące syntezą tkanki łącznej, białek kurczliwych i białek receptorowych w mięśniu sercowym.
: Wyślij Wiadomość.
Przetłumacz ten tekst na 91 języków
: Podobne ogłoszenia.
Πώς να προετοιμάσετε μια αθλητική στολή για εκπαίδευση στο σπίτι:
Πώς να προετοιμάσετε μια αθλητική στολή για εκπαίδευση στο σπίτι: Ο αθλητισμός είναι ένας πολύ απαραίτητος και πολύτιμος τρόπος να ξοδέψετε χρόνο. Ανεξάρτητα από το αγαπημένο μας άθλημα ή δραστηριότητα, θα πρέπει να εξασφαλίσουμε την αποτελεσματικότερη…
Ayollar kiyimi - zaruriyatmi yoki eskirganmi?
Ayollar kiyimi - zaruriyatmi yoki eskirganmi? Ayollar kozoklari har doim juda mashhur bo'lgan. Ushbu mahsulot uchun to'lashingiz kerak bo'lgan narsadan ko'proq pul sarflash imkoniga ega bo'lasiz, shunda zavqlanishingiz mumkin. Vaqt o'tishi bilan…
ALVO. Producent. Obuwie męskie.
'Alvo' to rodzinna Firma powstała w 1995r. w Myszkowie (woj. śląskie). Jest producentem obuwia męskiego i młodzieżowego wykonanego z polskich skór naturalnych. Dzięki zastosowaniu nowoczesnych maszyn i ciągów technologicznych dajemy gwarancję, że…
Равғанҳои табиӣ ва хушбӯй барои ароматерапия.
Равғанҳои табиӣ ва хушбӯй барои ароматерапия. Аромотерапия як соҳаи тибби алтернативӣ мебошад, ки онро тибби табиӣ низ меноманд, ки ба истифодаи хусусиятҳои бӯйҳои гуногун, бӯйҳо барои рафъи бемориҳои гуногун асос ёфтааст. Дар замонҳои қадим истифодаи…
OSSTEM. Producent. Implanty. Elementy protetyczne.
Na świecie jest kilkuset producentów implantów ale pięciu z nich produkuje ponad 70 procent całkowitej produkcji - w tym my. Nasze fabryki znajdują się obecnie w Korei, USA i w Niemczech. Jesteśmy prawdopodobnie największym producentem implantów na rynku…
Pakaian anak-anak untuk anak laki-laki dan perempuan:
Pakaian anak-anak untuk anak laki-laki dan perempuan: Anak-anak adalah pengamat yang sangat baik di dunia, yang tidak hanya belajar dengan meniru orang dewasa, tetapi juga melalui pengalaman mengembangkan pandangan dunia mereka sendiri. Ini berlaku…
ANTADO. Producent mebli łazienkowych.
O firmie Firma Antado powstała w 1989 roku. Wtedy to rozpoczęła się produkcja pierwszych mebli do łazienek. Kolejne lata przynosiły rozwój firmy i coraz to większe doświadczenie. Na chwilę obecną jesteśmy liczącym się na polskim rynku producentem mebli…
Як пити воду? Скільки води потрібно в день по відношенню до маси тіла.
Як пити воду? Скільки води потрібно в день по відношенню до маси тіла. Ось три простих кроки, щоб визначити, скільки води потрібно: • Кількість необхідної води залежить від вашої ваги. В принципі завжди дотримується правило 3 літри води на день, але те,…
Lajedo de Pai Mateus to skaliste wzniesienie położone w mieście Cabaceiras w Brazylii.
Lajedo de Pai Mateus to skaliste wzniesienie położone w mieście Cabaceiras w Brazylii. Ma około 1,5 km² i około stu dużych okrągłych kamieni (mogą ważyć do 45 ton), które wyróżniają się na lekko wypukłej powierzchni i rzadką roślinnością regionu Cariri w…
Figura. figurka. Statuette. Upominek. Dekorationsart. Art. Figürchen. Statue. Skulptur. Soška. Dárek.
Figura. figurka. Statuette. Engel. Upominek. Dekorationsart. Art. Figürchen. Statue. Skulptur. Soška. Dárek. Ptak sowa 555-9 : DETALE HANDLOWE: W przypadku sprzedaży detalicznej, podana tutaj cena i usługa paczkowa 4 EUR za paczkę 30 kg dla krajowej…
10 Arwydd Rydych yn Dyddio Guy nad yw ar gael yn emosiynol:
10 Arwydd Rydych yn Dyddio Guy nad yw ar gael yn emosiynol: Mae pob un ohonom yn chwilio am rywun sy'n ein caru'n ddiamod ac am byth, onid ydym? Er y gall y gobaith o fod mewn cariad a chael eich caru wneud i chi deimlo gloÿnnod byw yn eich stumog,…
portrety na zamówienie na płotnie farby olejne lub akrylowe gwasz akwarela tempera farby klejowe
portrety na zamówienie na płotnie farby olejne lub akrylowe gwasz akwarela tempera farby klejowe
Beowulf-eposet er et af de mest berømte digte fra det gamle England.
Beowulf-eposet er et af de mest berømte digte fra det gamle England. Legenden om heroisme og monstre skjuler historien om de angelsaksere, der emigrerede til Storbritannien og grundlagde de første kongeriger der. Det er en ukendt kristen digter, der skrev…
Aby temu przeciwdziałać, wystarczyłoby nadać ciału wysoką częstotliwość, aby te niskie wibracje zamarły.
Wszystko jest energią i wibracją. Nawet rzekome choroby lub bakterie mają określoną częstotliwość. Aby temu przeciwdziałać, wystarczyłoby nadać ciału wysoką częstotliwość, aby te niskie wibracje zamarły. Wydaje się, że w przeszłości ta wiedza była znana i…
Rdzenni Amerykanie zamieszkujący rejony Florydy.
Rdzenni Amerykanie zamieszkujący rejony Florydy. Zdjęcia: dr Nargo Longo
Zagłębiamy się w portale docierające do innych światów lub wymiarów, a co z prostym posiadaniem portalu na drugą stronę globu?
3000-letnia Brama Bahdinan w Babilonie (Irak) pierwsze zdjęcie pochodzi z 1898 r. ostatnie zdjęcie z 2021 r. Dlaczego rząd amerykański jest tak zainteresowany starym przejściem w Babilonie? Czy pamiętacie rytuał w Kairze w Egipcie? Zagłębiamy się w…
PROMET. Producent. Opakowania fasonowe. Opakowania kaszerowane.
Firma PROMET posiada w dziedzinie produkcji opakowań ponad dziesięcioletnie doświadczenie dzięki czemu jest profesjonalistą w swojej branży. Nasza oferta obejmuje pudełka klapowe, fasonowe oraz kaszerowane. Produkujemy również kratownice, przekładki oraz…
Teoria Strzałek. BERNINI. TS144
jj.jd.daaizzaz BERNINI . Nie wiadomo jakby to było, gdyby ówczesny papież nie miał głowy. Czy i wtedy Gian Lorenzo miałby łatwy i szybki start. Bo ten Gian Lorenzo w wieku ośmiu lat błyskawicznie namalował głowę papieża! Ciach i zrobił mu portrecik. Był…
Długopis : Slider edge
: Nazwa: Długopisy : Czas dostawy: 96 h : Typ : Odporna na uszkodzenia i twarda kulka wykonana z węglika wolframu : Materiał : Metal plastik : Kolor: Wiele odmian kolorów i nadruków : Dostępność: Detalicznie. natomiast hurt tylko po umówieniu :…
ROKO. Producent. Chemia gospodarcza. Środki do mycia naczyń.
Firma ROKO jest jednym z wiodących producentów chemii gospodarczej w Polsce. Jako firma rodzinna, działająca od 1990 roku, dbamy aby nasze wyroby charakteryzowały się najwyższą jakością zachowując jednocześnie konkurencyjną cenę. Dzięki wieloletniemu…
Kale - एक अद्भुत तरकारी: स्वास्थ्य गुणहरु:
Kale - एक अद्भुत तरकारी: स्वास्थ्य गुणहरु: 07: स्वस्थ आहार को युग मा, काले पक्षमा फिर्ता। उपस्थितिहरूको विपरित, यो पोलिस भोजनमा नवीनता होईन। भर्खर सम्म आउँनुहोस् तपाईले यसलाई स्वास्थ्य खाद्य बाजारमा मात्र किन्न सक्नुहुने थियो, आज हामी प्रत्येक…
W takiej formie te warzywa działają jak trucizna.
Lepiej uważaj. W takiej formie te warzywa działają jak trucizna. Autor: Kamil S. Sikora. Chociaż są zdrowe i odżywcze, to w niektórych przypadkach mogą być bardzo niebezpieczne dla naszego organizmu. Dowiedz się, jak uniknąć zatrucia tymi popularnymi…
विशेष अवसरको लागि उत्तम कपडा:
विशेष अवसरको लागि उत्तम कपडा: हामी सबैले यो गर्यौं: विवाह आउँदैछ, बप्तिस्मा लिन्छौं, केही प्रकारको समारोह, हामीले राम्रोसँग लुगा लगाउनु पर्छ, तर पक्कै पनि त्यहाँ केहि छैन। हामी पसलमा जान्छौं, हामी के चाहन्छौं र हामी के चाहन्छौं खरीद गर्दैनौं। हामी…
Sådan vælger du en kvinders frakke til din figur:
Sådan vælger du en kvinders frakke til din figur: Enhver elegant kvindes garderobe skal have plads til en godt skræddersyet og perfekt valgt frakke. Denne del af klædeskabet fungerer både til større forretninger og i hverdagslige, løsere stilarter.…
Quý bà 122 tuổi. Hyaluron như đài phun nước của tuổi trẻ? Ước mơ của tuổi trẻ vĩnh cửu là tuổi già: tuổi trẻ tiên dược?
Quý bà 122 tuổi. Hyaluron như đài phun nước của tuổi trẻ? Ước mơ của tuổi trẻ vĩnh cửu là tuổi già: tuổi trẻ tiên dược? Cho dù đó là máu hay các tinh chất khác, không có gì được kiểm soát để ngăn chặn lão hóa. Trong thực tế, hiện nay có nghĩa là làm chậm…
Arkaim, wielkie ufortyfikowane miasto z epoki brązu.
Arkaim Przez 3 tysiące lat pne na terenie współczesnego regionu Czelabińska zbudowano ogromne ufortyfikowane miasto. W specjalnych warsztatach jej mieszkańcy topili brąz i zajmowali się garncarstwem. Miasto było ściśle zaplanowane i posiadało kanały…