0 : Odsłon:
Zwłóknienie mięśnia lewej komory serca. Od podstaw molekularnych do praktyki klinicznej
prof. dr hab. med. Stefan Grajek
I Klinika Kardiologii UM, Poznań
Medycyna po Dyplomie 2009; 18/4:62-67
Program edukacyjny koordynowany przez prof. dr. hab. med. Waldemara Banasiaka
Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Stefan Grajek, I Klinika Kardiologii UM, Poznań, ul. Długa 1/2, tel. (61)854 91 96
Rola tkanki włóknistej w mięśniu sercowym:
Tkanka włóknista mięśnia sercowego dzieli się na namięsną (epimisium), omięsną (perimisium) i śródmięsną (endomisium). Te wyspecjalizowane struktury tworzą łącznotkankowy szkielet podtrzymujący komórki mięśniowe, duże naczynia i kapilary (szczególny rodzaj połączeń umożliwia ich drożność podczas skurczu).1 Tkanka włóknista zapobiega ponadto nadmiernemu rozciągnięciu komórek mięśniowych, powstawaniu tętniaków i pęknięć mięśnia serca. Jej anatomiczna funkcja polega zatem na stabilizacji struktury mięśniowej pracującego serca. Ta skomplikowana siateczkowa struktura tworzy bezpośrednie połączenia (na poziomie prążków Z sarkomerów) między sąsiadującymi i ułożonymi równolegle do osi długiej miocytami.1 Przenikające do wnętrza miocytów mikrofilamenty kolagenu łączą się (system integryn) z cytoszkieletem miocytu. Połączenia te przenoszą zewnętrzne obciążenia hemodynamiczne do wnętrza miocytu i koordynują przenoszenie sił generowanych podczas skurczu miocytów, jednocześnie zapobiegając ich ześlizgnięciu (slippage) podczas pracy. Transmisja generowanych sił i obciążeń w obie strony to zasadnicza, czynnościowa funkcja tkanki włóknistej mięśnia sercowego. Trzecią, oprócz anatomicznej i czynnościowej, funkcją tkanki włóknistej jest jej niezwykła aktywność humoralna. Aktywny fibroblast znajdujący się w macierzy śródkomórkowej (extracellular matrix) odgrywa istotną rolę w autokrynnej i parakrynnej regulacji mięśnia sercowego. Na przykład przerost miocytów jest możliwy dzięki czynnikom humoralnym wydzielanym przez fibroblasty,2-4 zaś do syntezy kolagenu niezbędna jest również aktywność humoralna miocytów.5,6 Wzrost aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w znacznej mierze indukowany jest przez tkankę włóknistą, podobnie jak synteza bradykininy, prostaglandyn, wielu mediatorów procesu zapalnego i endoteliny.7 Na powierzchni fibroblastu znajdują się liczne receptory pozwalające odbierać stymulację układu renina-angiotensyna, endoteliny, aldosteronu, katecholamin.7 W wyniku endokrynnej oraz miejscowej auto- i parakrynnej regulacji kontrolowana jest synteza i zawartość kolagenu w mięśniu sercowym.
Zwłóknienie mięśnia sercowego
Na każdą formę hemodynamicznego obciążenia fibroblasty odpowiadają zwiększoną syntezą kolagenu. U ludzi zarówno w badaniach autopsyjnych,9 jak i przyżyciowych (biopsja)10 stwierdzono wzrost bezwzględnej i frakcyjnej (procentowej) zawartości kolagenu w każdym typie przerostu lewej komory.8,11
Zwłóknienie, tj. frakcyjny wzrost zawartości kolagenu, różni się od jego bezwzględnego przyrostu towarzyszącego każdej formie przerostu miocytów. Przyrost tkanki włóknistej proporcjonalny do przyrostu masy mięśniowej jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania mięśnia sercowego. Nadmierny i nieproporcjonalny przyrost kolagenu powodowany zwiększoną jego syntezą (np. zapalenie mięśnia sercowego) lub zmniejszoną degradacją (pierwotne kardiomiopatie rozstrzeniowe) czy koniecznością wypełniania ubytków po martwicy miocytów (choroba niedokrwienna) prowadzi do zwiększenia jego odsetka i rzeczywistego zwłóknienia. W badaniach własnych w różnych formach przerostu lewej komory (masa >250 g) stwierdziliśmy zawartość kolagenu dochodzącą do 25-30%.9 Komórki tkanki łącznej (fibrocyty, fibroblasty, vic [valvular interstitial cells], komórki śródbłonka) stanowią mniej niż 20% masy lewej komory, jednak ilościowo to ponad 80% liczby komórek w mięśniu sercowym. Są to komórki o niezwykłej aktywności. Fibroblast przetwarza ok. 3,5 mln molekuł protokolagenu na godzinę i w przeciwieństwie do miocytu ma nadzwyczajną zdolność do proliferacji. Tylko w mięśniu sercowym i ścianie naczyniowej pod wpływem tkankowych czynników wzrostu (α-FGF, β-FGF, PDGF, TGF-β1, TGF-β2 i in.) fibroblast zmienia swój fenotyp w kierunku miofibroblastu. W sarkoplazmie pojawiają się miofilamenty aktyny i komórka nabiera zdolności do aktywnego pełzania. Właściwości te są szczególnie przydatne w procesie gojenia martwicy pozawałowej i uelastycznienia blizny (zmniejszona podatność na bierne rozciąganie). Aktywne fibroblasty tworzą z cienkich mikrofibryli syntetyzowanych w ich wnętrzu przede wszystkim I i III typ kolagenu. Typ I, sztywny, z którego zbudowana jest omięsna, stanowi ok. 60% kolagenu, zaś typ III, elastyczny, morfologiczny substrat budowy śródmięsnej – ok. 40%. W przeroście lewej komory początkowo zwiększa się zawartość kolagenu typu III, w późniejszej fazie dominuje sztywny typ I.12 Synteza kolagenu następuje bardzo szybko. W ciągu doby ok. 5% całej puli kolagenu w mięśniu sercowym ulega całkowitej wymianie. Około 60% dobowej syntezy kolagenu ulega degradacji w obrębie samych fibroblastów, zaś pozostałe 40% w obrębie macierzy śródkomórkowej w wyniku kontrolowanej równowagi między metaloproteinazami (MMP) a ich tkankowymi inhibitorami (TIMP).7 Ta niezwykła dynamika obrotu kolagenu w mięśniu sercowym daje nadzieję na możliwość farmakologicznego zmniejszania zawartości kolagenu w mięśniu sercowym.
Rola aldosteronu w procesie włóknienia mięśnia sercowego
Z badań eksperymentalnych wynika, że aldosteron niezależnie od aktywacji angiotensyny II prowadzi do zwłóknienia mięśnia sercowego. Brilla i wsp.14 wykazali, iż antagonista receptorów dla aldosteronu w małych dawkach, nie obniżając ciśnienia tętniczego, w istotny sposób zapobiegał zwłóknieniu mięśnia lewej komory. W przeprowadzonych dotychczas analizach wpływu mineralokortykoidów na zwłóknienie serca u ludzi uwzględniano ogólnoustrojową regulację endokrynną. Powyższe założenie stanowiło teoretyczną przesłankę badania RALES,15 oceniającego wpływ spironolaktonu w małych dawkach na przebieg przewlekłej niewydolności serca u ludzi. Od tego czasu nasza wiedza o wpływie aldosteronu na mięsień sercowy, szczególnie w procesie jego przebudowy, została poszerzona i wiele ocen musi ulec przewartościowaniu. W 2000 r. Tsutamoto i wsp.16 dowiedli, że zarówno u osób zdrowych, jak i z upośledzoną po zawale serca funkcją lewej komory dochodzi do wzrostu wychwytu aldosteronu przez komórki mięśnia sercowego, zaś mechanizm ten blokowany jest przez spironolakton. Autorzy tego badania w dalszych pracach wykazali, iż zwiększony wychwyt aldosteronu przez mięsień sercowy odgrywa istotną rolę w niekorzystnym przebiegu pozawałowej przebudowy (zwiększenie objętości i masy lewej komory).24 W 2001 r. Mizuno i wsp.17 doszli do jeszcze bardziej zaskakujących wniosków. Stwierdzili wzrost zawartości aldosteronu w obrębie mięśnia sercowego u osób z pozawałową niewydolnością serca. Badanie to dostarcza nowych informacji o patogenezie zwłóknienia, ujawniając oprócz endokrynnej auto- i parakrynną regulację mineralokortykoidów, z ich wpływem na metabolizm kolagenu w mięśniu sercowym. Ta sama grupa badaczy w hodowli kardiomiocytów in vitro wykazała, że aldosteron w przeciwieństwie do angiotensyny II zwiększa ekspresję mRNA dla enzymu konwertującego (ACE) w mięśniu sercowym,18 zaś spironolakton blokuje to działanie. Aldosteron zatem nie tylko powoduje włóknienie w mięśniu sercowym, ale też zwiększa wytwarzanie angiotensyny II z pełnymi tego konsekwencjami, m.in. dalszym wzrostem syntezy aldosteronu.
Podwyższone stężenie aldosteronu czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych
Po raz pierwszy o znacznym wzroście aldosteronu w surowicy chorych po zawale serca donieśli Killip i Kimball w 1967 r.19 Wykazali oni, że podwyższone stężenia aldosteronu korelowały ze stopniem niewydolności lewokomorowej, dyskinezą lewej komory i obecnością pozawałowego tętniaka. W 1990 r. Svedberg i wsp.20 wykazali niekorzystne prognostycznie znaczenie podwyższonego stężenia aldosteronu w surowicy. W zaawansowanej niewydolności lewej komory (badanie CONSENSUS) w grupie zmarłych rejestrowano w surowicy istotnie większe stężenia aldosteronu niż u chorych, którzy przeżyli okres obserwacji. Powyższe spostrzeżenia zostały potwierdzone w dużej ocenie klinicznej 356 chorych ze świeżym zawałem serca.21
Beygui i wsp.21 (stosując analizę kwartylową) dowiedli, że chorzy z najwyższymi stężeniami aldosteronu w surowicy mają najgorsze rokowanie w okresie wewnątrzszpitalnym świeżego zawału serca. Co więcej, w trakcie 6-miesięcznej obserwacji wykazano, iż umieralność była najwyższa u chorych z najwyższymi stężeniami aldosteronu w surowicy.21 Zjawisko to nie zależało od wieku chorych, wyniku reperfuzji czy niewydolności lewokomorowej. Autorzy postulują, że uzyskane wyniki upoważniają do rekomendowania wczesnego włączenia antagonisty aldosteronu do leczenia świeżego zawału serca.
Hayashi i wsp.22 podawali chorym w ostrej fazie zawału serca antagonistę receptorów dla aldosteronu. W pierwszej dobie po skutecznej rewaskularyzacji (PCI) podawano 200 mg kanreonatu (dożylny antagonista receptorów dla aldosteronu niedostępny w Polsce), a następnie przez miesiąc spironolakton w dawce 25 mg/24h łącznie z enalaprylem w dawce 10-20 mg/24h. Po tym okresie w grupie leczonych spironolaktonem obserwowano znacznie mniejszą rozstrzeń lewej komory i większą frakcję wyrzutową. Tym korzystnym zmianom hemodynamicznym towarzyszyła mniejsza ekstrakcja aldosteronu w mięśniu sercowym i mniejsze stężenie propeptydu kolagenu III (PIIINP) w surowicy. Podwyższone stężenie tego metabolitu korelowało natomiast ze wzrostem objętości końcoworozkurczowej lewej komory.22 Wyniki tych badań jednoznacznie dowodzą, że u chorych ze świeżym zawałem serca podwyższone stężenie aldosteronu jest wskaźnikiem niekorzystnego rokowania, czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i zgonu.
Możliwości farmakologicznej ingerencji w proces włóknienia
Inhibitory układu RAA
W badaniach doświadczalnych na zwierzętach często wykazywano remisję zwłóknienia pod wpływem wielu leków, jednak wyniki te nie zawsze znajdowały potwierdzenie u ludzi. Badania prowadzone z udziałem ludzi były utrudnione ze względu na konieczność wykonania seryjnych biopsji i dopiero oznaczanie metabolitów kolagenu I i III umożliwiło wgląd w metabolizm tkanki łącznej w sercu bez konieczności wykonania badań inwazyjnych.
U chorych z nadciśnieniem tętniczym i prawidłowym tętnicami wieńcowymi po 12 miesiącach leczenia peryndoprylem Schwartzkopff i wsp.23 wykazali istotny spadek masy lewej komory (badanie ECHO) i zwłóknienia w obrębie komory prawej (biopsja serca). Ponieważ spadek frakcyjnego (%) wskaźnika zwłóknienia obserwowano w nieobciążonej hemodynamicznie komorze prawej, wynik ten dowodzi hamującego wpływu inhibitora ACE na auto- i parakrynną regulację syntezy kolagenu w mięśniu sercowym. Brilla i wsp.24 przez 6 miesięcy podawali chorym z nadciśnieniem tętniczym lizynopryl, a następnie w biopsji mięśnia z lewej komory stwierdzili u nich istotny spadek zawartości zarówno kolagenu, jak i hydroksyproliny. Zmniejszeniu zawartości tkanki włóknistej towarzyszyła znaczna poprawa wskaźników funkcji rozkurczowej lewej komory. Podobnych zmian nie obserwowano w grupie kontrolnej leczonej hydrochlorotiazydem. W obu badaniach remisja zwłóknienia była znacznie większa (istotna statystycznie) niż zmniejszenie średnicy miocytu (nieistotne statystycznie). Powolnemu zmniejszaniu się pod wpływem leczenia przeciwnadciśnieniowego masy mięśniowej lewej komory towarzyszy większa redukcja zawartości kolagenu. Nie obserwujemy zatem sugerowanego przez niektórych badaczy paradoksalnego wzrostu odsetka tkanki włóknistej w mięśniu lewej komory z pogorszeniem jej funkcji skurczowej i rozkurczowej. Skuteczność blokowania przez inhibitory ACE syntezy aldosteronu u chorych z niewydolnością serca zależy od polimorfizmu genu I/D.25 U ok. 10-20% chorych z genotypem DD stwierdza się podwyższone stężenie aldosteronu (aldosterone escape) pomimo stosowania blokujących syntezę angiotensyny II inhibitorów ACE w odpowiednich dawkach. Nie jest jednak jasne, czy niepełne blokowanie/hamowanie dotyczy syntezy aldosteronu w nadnerczach, czy obejmuje również ścianę naczyniową, a przede wszystkim mięsień sercowy.
Korzystny wpływ na zawartość kolagenu w mięśniu sercowym (biopsja) i stężenie prokolagenu I (PIP) w surowicy chorych z nadciśnieniem tętniczym po 12 miesiącach leczenia losartanem obserwowali Lopez i wsp.26 Wykazali oni również istotną korelację między stężeniem PIP w surowicy a zawartością kolagenu w mięśniu sercowym. Żadnych istotnych zmian nie obserwowano w grupie kontrolnej, leczonej przez 12 miesięcy amlodypiną, chociaż w badaniach doświadczalnych na zwierzątach23 stwierdzono korzystny wpływ antagonistów wapnia na zwłóknienie lewej komory. Jak dotąd nie przeprowadzono badań oceniających wpływ inhibitorów endoteliny na zwłóknienie serca u ludzi, istnieje jednak wiele przesłanek pochodzących z badań na zwierzętach pozwalających oczekiwać korzystnych efektów.
Antagoniści receptorów dla aldosteronu
U chorych z niewydolnością serca (klasa II-III wg NYHA, frakcja wyrzutowa [EF] do 45%) po 4 miesiącach leczenia spironolaktonem w dawce 25 mg/24h istotnie zmniejszyła się masa lewej komory, wymiar końcoworozkurczowy i końcowoskurczowy.28 Zmianom tym towarzyszył istotny spadek stężenia prokolagenu typu III (PIIIP) w surowicy i zmniejszenie stężenia peptydu natriuretycznego typu B (BNP). Autorzy pracy stwierdzili również istotną korelację (r=0,65, p do 0,001) między zmianami masy mięśniowej lewej komory a zmianami stężenia PIIIP w surowicy. Zaskakujący jest spadek stężenia BNP. Wzrost stężenia tego peptydu w surowicy u chorych z niewydolnością serca jest wskaźnikiem niekorzystnego rokowania. BNP w warunkach fizjologicznych syntetyzowany jest w miocytach komorowych. Synteza jego wyraźnie wzrasta w miarę wzrostu naprężenia ścian lewej komory i progresji procesu przebudowy. Niewykluczone zatem, iż spironolakton, eliminując wpływ aldosteronu, korzystnie oddziałuje na przebudowę lewej komory nie tylko poprzez normalizację jej wymiarów, zmniejszenie masy mięśniowej, zmniejszenie jej zwłóknienia, ale również poprzez hamowanie ekspresji genów (synteza BNP w miocytach lewej komory) – podstawowego mechanizmu molekularnego przebudowy serca.
Wszystkie cytowane powyżej badania oparte są na małych obserwacjach klinicznych, jednak dobrze udokumentowanych. Bardziej przekonujących argumentów na farmakologiczne możliwości zmniejszenia zawartości kolagenu w mięśniu sercowym i wynikające z tego korzyści kliniczne dostarcza badanie RALES.15 Wykazano w nim, że terapia spironolaktonem w dawce 25 mg/24h przez 36 miesięcy zmniejszyła umieralność o 30% (p do 0,001), ponadto znacznie poprawił się przebieg kliniczny niewydolności serca, a konieczność hospitalizacji zmniejszyła się o 35% (p do 0,001). Wynik ten trudno jest wytłumaczyć natriuretycznym działaniem leku, normalizacją stężenia potasu i magnezu czy też działaniem antyarytmicznym. Autorzy, rozpoczynając w 1995 r. badanie, zakładali również, że spodziewany korzystny efekt będzie częściowo wynikał z przeciwwłóknieniowego działania antagonisty receptorów dla aldosteronu. Odkrycie w 2000 r. przez Tsutamoto zwiększonego wychwytu aldosteronu przez niewydolny mięsień sercowy i negatywnych następstw tego zjawiska na proces przebudowy serca 16,28 oraz odkrycie w 2001 r. przez Mizuno i wsp.17 syntezy aldosteronu w mięśniu sercowym i zwiększonej ekspresji mRNA ACE pod jego wpływem ujawniło znacznie szersze możliwości działania antagonistów receptorów dla aldosteronu poprzez blokowanie auto- i parakrynnej regulacji metabolizmu kolagenu w mięśniu sercowym. Hipotezę zakładającą, że korzystny efekt antagonistów receptorów dla aldosteronu wynika przede wszystkim z jego przeciwwłóknieniowego działania, potwierdził Zannad i wsp.29
Powstaje pytanie, czy nowszy antagonista receptorów dla aldosteronu – eplerenon – stymuluje równie korzystne mechanizmy? Lek bez wątpienia wykazuje przewagę nad starym i działającym niewybiórczo spironolaktonem. Eplerenon w porównaniu ze spironolaktonem ma tysiąckrotnie mniejsze powinowactwo do receptorów androgenowych i stukrotnie mniejsze powinowactwo do progesteronowych, co w efekcie zapewnia brak takich powikłań, jak: ginekomastia, zaburzenia wzwodu i zaburzenia miesiączkowania. Lek nie działa za pośrednictwem aktywnych metabolitów i nie wykazano, aby był karcynogenny. Tym istotnym własnościom towarzyszą dodatkowe niezwykłe cechy. Eplerenon wpływa na procesy wewnątrzkomórkowe, prowadząc do korzystnych zmian w procesie zaawansowanej przebudowy lewej komory. W badaniach doświadczalnych na zwierzętach wykazano, że eplerenon, podobnie jak spironolakton, hamuje procesy włóknienia lewej komory i w istotny sposób ogranicza apoptozę miocytów.30 Zmianom morfologicznym towarzyszy spadek objętości końcoworozkurczowej i końcowoskurczowej lewej komory oraz przyrost frakcji wyrzutowej. Przeżywalność zwierząt z eksperymentalnym przerostem lewej komory w następstwie hamowania niekorzystnej przebudowy lewej komory była istotnie dłuższa. 30 W kolejnych pracach doświadczalnych wykazano, że lek wpływa na komórkowe procesy molekularne. W pozawałowej przebudowie lewej komory normalizuje nie tylko stężenie kolagenu typu I, ale i zawartość MMP-13, gęstość receptorów AT1, aktywność SERCA2 ATP-azy i syntazy tlenku azotu (phospho-eNOS).31 Co więcej, wykazano, że eplerenon hamuje ekspresję białek płodowych (ciężkie łańcuchy β-miozyny, synteza czynnika natriuretycznego w komórkach mięśniowych lewej komory), zaś zmianom tym towarzyszy poprawa funkcji lewej komory, jej podatności i kształtu.31 Jak wiadomo, komórkowe procesy przebudowy są możliwe przy uprzednich zmianach własności elektrycznych komórek mięśniowych. Innymi słowy – przebudowa elektryczna musi poprzedzać przebudowę morfologiczną komórki mięśniowej.
Wykazano, że eplerenon również korzystnie modyfikuje własności elektryczne, prowadząc do normalizacji potencjału czynnościowego miocytu i syntezy białek receptorów Ica i Ito.32 Dzięki tym własnościom należy zaliczyć go do leków najskuteczniej wpływających na przebudowę lewej komory. Jest więc to lek należący do podstawowego zestawu środków stosowanych w leczeniu niewydolności serca. W wyżej cytowanych badaniach doświadczalnych korzystne efekty podawania eplerenonu były wzmacniane stosowaniem dodatkowo inhibitorów ACE. Wyniki badań eksperymentalnych uzasadniają tę kombinację, oczywiście u chorych z wydolnymi nerkami. Obserwacje kliniczne również potwierdzają skuteczność takiego leczenia. 33 Ich autorzy wykazali, że proces przebudowy lewej komory u chorych po zawale serca przebiegał znacznie korzystniej (roczna obserwacja z okresowym badaniem ECHO) w przypadku skojarzonego leczenia inhibitorem ACE i antagonistą receptorów dla aldosteronu w porównaniu z samym inhibitorem ACE. Skojarzonemu leczeniu i większej poprawie wskaźników echokardiograficznych towarzyszył ponadto znaczniejszy spadek stężenia PIIINP w surowicy.
Wymownym dowodem na potwierdzenie tej tezy są wyniki badania 4E.34 Wykazano w nim, że połączenie eplerenonu i enalaprylu w większym stopniu redukuje masę lewej komory niż każdy lek z osobna. Obecnie wydaje się, że połączenie tych leków charakteryzuje bardzo wysoka skuteczność kliniczna potwierdzona redukcją twardych parametrów oceny końcowej.
Nowa jakość: badanie EPHESSUS
W 2003 r. opublikowano wyniki badania EPHESSUS,35 w którym chorym z dysfunkcją lewej komory podawano eplerenon w dawce 25-50 mg. Po 16 miesiącach obserwacji lek redukował całkowitą umieralność o 15%, sercowo-naczyniową o 17% oraz zgony nagłe o 21%. U chorych z EF mniejsze niż 30% wyniki były jeszcze lepsze. Oprócz znacznej redukcji umieralności obserwowano również istotnie mniejszą częstość hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. U niemal 90% chorych stosowano równocześnie inhibitory ACE. W porównaniu z wynikami badań RALES eplerenon był znaczne skuteczniejszy i lepiej tolerowany niż spironolakton. Szczególnie zaskakująca była znaczna redukcja zgonów nagłych, która w pierwszych 30 dniach po zawale w porównaniu z grupą placebo zmniejszyła się o 37%. 36 Eplerenon w dawce 25 mg zalecano chorym z EF mniejsze niż 40% średnio 7 dni po zawale serca. Wyniki te były równie korzystne u chorych ze współistniejącą cukrzycą lub nadciśnieniem tętniczym.37 Dowodzą one, że lek należy wprowadzić do leczenia w trakcie hospitalizacji u każdego chorego ze świeżym zawałem serca i współistniejącymi objawami dysfunkcji lewej komory. Zalecenie to zostało wyraźnie podkreślone w ostatnich amerykańskich rekomendacjach dotyczących terapii zawału serca.38
Podsumowując, eplerenon jest niezwykle skutecznym lekiem: istotnie redukuje umieralność w zawale serca, korzystnie wpływa na pozawałową przebudowę lewej komory i zmniejsza konieczność hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. Wyniki badań eksperymentalnych jednoznacznie dowodzą, że skuteczność ta wynika przede wszystkim z wielorakiego głębokiego wpływu leku na procesy molekularne regulujące syntezą tkanki łącznej, białek kurczliwych i białek receptorowych w mięśniu sercowym.
: Wyślij Wiadomość.
Przetłumacz ten tekst na 91 języków
: Podobne ogłoszenia.
UHU. Producent. Kleje.
Od ponad siedemdziesięciu lat, UHU Alleskleber (klej uniwersalny) zawsze był w czołówce klejów używanych w całej Europie. Klej uniwersalny UHU jest synonimem klejenia w Niemczech i Austrii. W ciągu lat, przezroczysty klej uniwersalny w żółtej tubce…
Bronze Cart drawn by a pair of long-horned Oxen.
Bronze Cart drawn by a pair of long-horned Oxen. Proto-Hittite; eastern Anatolia; 2000–1800 BC Bronze, 14.765 x 22.225 x 10.32 cm Such models were probably votive offerings, to be left in shrines or tombs. They reflect the distinctive moment when men…
Czy były to próby pierwszej sztucznej inteligencji?
Mnich Gerbert d'Aurillac (AD 920-1003), profesor Uniwersytetu w Reims, później nieco kontrowersyjny papież Sylwester II, posiadał automat z brązu, który odpowiadał na pytania. Ta „ głowa robota” została zbudowana przez Papieża „pod pewnymi aspektami…
ALKAN. Hurtownia. Oprawy oświetleniowe. Oprawy sufitowe.
Kim jesteśmy? Firma Alkan to hurtownia elektryczna, która powstała w 2002 roku. Podstawowym profilem naszej działalności jest handel hurtowy artykułami elektrycznymi, a naszą mocną stroną jest oświetlenie. Specjalizujemy się w sprzedaży źródeł światła i…
একটি বিশেষ অনুষ্ঠানের জন্য নিখুঁত পোশাক:
একটি বিশেষ অনুষ্ঠানের জন্য নিখুঁত পোশাক: আমাদের প্রত্যেকে এটি করেছে: একটি বিবাহ আসছে, ব্যাপটিজম, এক ধরণের অনুষ্ঠান, আমাদের সঠিকভাবে পোশাক পরতে হবে, তবে অবশ্যই কিছু করার নেই। আমরা দোকানে যাই, আমরা যা চাই এবং যা চাই তা আমরা কিনে থাকি। আমরা আসলে কী চাই তা…
Tajemniczy „Krater Patomskiy” (znany również jako „Gniazdo Ognistego Orła”).
Tajemniczy „Krater Patomskiy” (znany również jako „Gniazdo Ognistego Orła”). Krater pojawił się znikąd 350 lat temu. -Jego średnica podstawy wynosi około 160 metrów przy wadze około miliona ton. - Wokół nie ma aktywności wulkanicznej ani szczątków…
Oto zapis najważniejszych szczegółów raportu:
Według odtajnionego dokumentu wydanego przez FBI - nie odwiedzili nas "kosmici z kosmosu", ale byty z INNYCH WYMIARÓW. Ten dokument jest bardzo intrygujący i wyjątkowy. Nie mamy tutaj klasycznego „raportu obcych”, ale opis pewnego rodzaju „bytów”, które…
1:জামাকাপড়, সন্ধ্যায় পরিধান, কাস্টম-তৈরি পোশাকগুলি সেলাই কি মূল্যবান?
জামাকাপড়, সন্ধ্যায় পরিধান, কাস্টম-তৈরি পোশাকগুলি সেলাই কি মূল্যবান? যখন একটি বিশেষ অনুষ্ঠানটি কাছে আসছে, উদাহরণস্বরূপ বিবাহ বা কোনও বড় উদযাপন, আমরা বিশেষ দেখতে চাই। প্রায়শই এই উদ্দেশ্যে আমাদের একটি নতুন সৃষ্টি প্রয়োজন - যা আমাদের পায়খানাতে রয়েছে…
HITZE. Producent. Kominy. Wkłady kominkowe.
Jesteśmy polskim producentem zaawansowanych technologicznie wkładów kominkowych, pieców wolnostojących, palników pelletowych oraz szeroko pojętych akcesoriów kominkowych, takich jak kratki kominkowe wentylacyjne, jak również akcesoriów do kratek…
Jak Stany Zjednoczone zwiększają siłę ognia na Bliskim Wschodzie, aby powstrzymać Iran od rozpoczęcia III wojny światowej:
Jak Stany Zjednoczone zwiększają siłę ognia na Bliskim Wschodzie, aby powstrzymać Iran od rozpoczęcia III wojny światowej: (ironia) – z armadą złożoną z 13 okrętów wojennych, ponad 100 myśliwcami, rakietami manewrującymi, samolotami szpiegowskimi i…
5621AVA. Asta सी सेल्युलर कायाकल्प. चेहरा साठी Serum. मान आणि चेहरा साठी क्रीम. संवेदनशील त्वचेसाठी क्रीम.
Asta सी सेल्युलर पुन्हा जोम. कोड कॅटलॉग / अनुक्रमणिका: 5621AVA. वर्ग: Asta सी सौंदर्यप्रसाधन कारवाई antyoksydacja, निघणे, उचल, असू, पुन्हा जोम, रंग सुधारणा करणे, लाकूड गुळगुळीत अर्ज द्रव प्रकार उटणे द्रव gel क्षमता 30 मि.ली. / 1 fl.oz. नैसर्गिक…
Jeśli coś pójdzie nie tak, poświęć chwilę i spokojnie przejrzyj swoje myśli, swoje rany i swoje przekonania.
Jeśli coś pójdzie nie tak, poświęć chwilę i spokojnie przejrzyj swoje myśli, swoje rany i swoje przekonania. Wtedy, jeśli okaże się, że po analizie swoich przeżyć nadal myślisz, że dla Ciebie słońce nigdy nie wzejdzie; że jesteś skazany na powtarzanie tej…
Niewiele napisano o Melchizedeku lub jego królestwie we wnętrzu Ziemi, znanym w Tybecie jako Agharta lub Szambala.
Niewiele napisano o Melchizedeku lub jego królestwie we wnętrzu Ziemi, znanym w Tybecie jako Agharta lub Szambala. Warto zastanowić się nad kilkoma świadectwami spotkań z tym wielkim Bogiem. Poniżej fragment Bestii, ludzi i bogów Ferdynanda…
Lauro medis, lauro lapai, lauro lapai: Lauros (Laurus nobilis):
Lauro medis, lauro lapai, lauro lapai: Lauros (Laurus nobilis): Laurų medis gražus daugiausia dėl blizgančių lapų. Laurų gyvatvorėmis galima žavėtis pietų Europoje. Tačiau jūs turite būti atsargūs ir nepersistengti, nes šviežio lauro lapo, dar vadinamo…
কেল - একটি দুর্দান্ত উদ্ভিজ্জ: স্বাস্থ্য বৈশিষ্ট্য: 07:
কেল - একটি দুর্দান্ত উদ্ভিজ্জ: স্বাস্থ্য বৈশিষ্ট্য: 07: স্বাস্থ্যকর ডায়েটের যুগে কালে ফিরে আসে। উপস্থিতির বিপরীতে, এটি পোলিশ খাবারের অভিনবত্ব নয়। আপনি সম্প্রতি স্বাস্থ্য খাদ্য বাজারে এটি কিনতে পারত না হওয়া পর্যন্ত আসুন, আজ আমরা এটি প্রতিটি সুপার…
MENTÁLIS EGÉSZSÉG: depresszió, szorongás, bipoláris zavar, poszttraumás stressz rendellenesség, öngyilkossági hajlam, fóbia:
MENTÁLIS EGÉSZSÉG: depresszió, szorongás, bipoláris zavar, poszttraumás stressz rendellenesség, öngyilkossági hajlam, fóbia: Mindenki, életkortól, fajtól, nemtől, jövedelemtől, vallástól vagy fajtától függetlenül hajlamos a mentális betegségekre. Ezért…
ASNEWPRINTING. Company. Printing machines, printers, parts for printing machines, printing equipment.
ABOUT US As New Printing Machinery is an established Dealer of quality Printing and Packaging Equipment. Built on over 30 years of experience in the Australian Printing Industry As New has been on operation for over 20 years. Since diversifying our…
Detta förklarar allt: stjärntecken kombinerar färger med känslor och former. Ödet bestäms av deras antal:
Detta förklarar allt: stjärntecken kombinerar färger med känslor och former. Ödet bestäms av deras antal: Alla skeptiska sinnen i vantro måste titta på sambanden mellan årstiderna och styrkan hos organismen som föddes under en given månad. En ny kropp…
5 preparações necessárias para o cuidado das unhas:
5 preparações necessárias para o cuidado das unhas: O cuidado das unhas é um dos elementos mais importantes no interesse de nossa aparência bonita e bem cuidada. Unhas elegantes dizem muito sobre um homem, mas também testemunham sua cultura e…
22; คุณจะเลือกน้ำผลไม้เพื่อสุขภาพได้อย่างไร?
คุณจะเลือกน้ำผลไม้เพื่อสุขภาพได้อย่างไร? ชั้นวางของร้านขายของชำและซูเปอร์มาร์เก็ตเต็มไปด้วยน้ำผลไม้ซึ่งบรรจุภัณฑ์ที่มีสีสันมีผลต่อจินตนาการของผู้บริโภค พวกเขาล่อลวงด้วยรสชาติที่แปลกใหม่ที่อุดมไปด้วยวิตามินรับประกันเนื้อหา 100% ของส่วนผสมจากธรรมชาติ…
GUMALIT. Producent. Wyroby gumowe.
Gumalit-Haas to firma z wieloletnim doświadczeniem w branży gumowej. Jesteśmy firmą rodzinną, obecną na rynku od 1983 roku. Osobiste zaangażowanie pozwala nam zapewnić najwyższą jakość oferowanych Państwu produktów i usług. Nasze wyroby sprzedajemy na…
Zolimba nkhope zadothi zakuda: glycolic ndi lactic asidi, zipatso zamadzi. 100g 20g FREE. BingoSpa. K520.
: Mtengo wa katundu: K520. Zolimba nkhope zadothi zakuda: glycolic ndi lactic asidi, zipatso zamadzi. 100g + 20g FREE. BingoSpa. : Parameters: : Mkhalidwe: Watsopano : Brand: BingoSpa : Mtundu: Wovuta : Mtundu wa khungu: Pa mitundu yonse ya khungu :…
Letter exposes top-secret reverse engineering UFO programs involving the Five Eyes Alliance
Letter exposes top-secret reverse engineering UFO programs involving the Five Eyes Alliance Thursday, June 22, 2023 The release of a new document by investigative journalists Jeremy Corbell and George Knapp, pertaining to an alleged multinational…
Der Nostradamus predikte das Weltende auf das Jahr 3797 Anno Domini: Die NASA führt «End Of The World» -Experimente durch und niemand weiß davon
Die NASA führt «End Of The World» -Experimente durch und niemand weiß davon Obwohl das Ende der Welt nirgends zu sehen ist, ist es nie zu spät, sich vorzubereiten, oder? Dies ist, was Lindley Johnson, der erste planetare Verteidigungsoffizier der NASA,…
mRNA-1273: കൊറോണ വൈറസ് വാക്സിൻ ക്ലിനിക്കൽ പരിശോധനയ്ക്ക് തയ്യാറാണ്:
mRNA-1273: കൊറോണ വൈറസ് വാക്സിൻ ക്ലിനിക്കൽ പരിശോധനയ്ക്ക് തയ്യാറാണ്: കൊറോണ വൈറസ് വാക്സിൻ ക്ലിനിക്കൽ പരിശോധനയ്ക്ക് തയ്യാറാണ് അതിവേഗം പടരുന്ന കോവിഡ് -19 വൈറസിനുള്ള എംആർഎൻഎ -1273 എന്ന വാക്സിൻ ഉടൻ തന്നെ യുഎസിലെ ഒന്നാം ഘട്ട ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളിലേക്ക്…
Mga kahoy sa Bay, dahon sa bay, dahon sa bay: Laurel (Laurus nobilis):
Mga kahoy sa Bay, dahon sa bay, dahon sa bay: Laurel (Laurus nobilis): Nindot kaayo ang punoan sa laurel tungod sa sinaw nga dahon niini. Ang mga paril sa Laurel mahimo nga gidayeg sa habagatang Europa. Bisan pa, kinahanglan nga mag-amping ka nga dili…