0 : Odsłon:
Zwłóknienie mięśnia lewej komory serca. Od podstaw molekularnych do praktyki klinicznej
prof. dr hab. med. Stefan Grajek
I Klinika Kardiologii UM, Poznań
Medycyna po Dyplomie 2009; 18/4:62-67
Program edukacyjny koordynowany przez prof. dr. hab. med. Waldemara Banasiaka
Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Stefan Grajek, I Klinika Kardiologii UM, Poznań, ul. Długa 1/2, tel. (61)854 91 96
Rola tkanki włóknistej w mięśniu sercowym:
Tkanka włóknista mięśnia sercowego dzieli się na namięsną (epimisium), omięsną (perimisium) i śródmięsną (endomisium). Te wyspecjalizowane struktury tworzą łącznotkankowy szkielet podtrzymujący komórki mięśniowe, duże naczynia i kapilary (szczególny rodzaj połączeń umożliwia ich drożność podczas skurczu).1 Tkanka włóknista zapobiega ponadto nadmiernemu rozciągnięciu komórek mięśniowych, powstawaniu tętniaków i pęknięć mięśnia serca. Jej anatomiczna funkcja polega zatem na stabilizacji struktury mięśniowej pracującego serca. Ta skomplikowana siateczkowa struktura tworzy bezpośrednie połączenia (na poziomie prążków Z sarkomerów) między sąsiadującymi i ułożonymi równolegle do osi długiej miocytami.1 Przenikające do wnętrza miocytów mikrofilamenty kolagenu łączą się (system integryn) z cytoszkieletem miocytu. Połączenia te przenoszą zewnętrzne obciążenia hemodynamiczne do wnętrza miocytu i koordynują przenoszenie sił generowanych podczas skurczu miocytów, jednocześnie zapobiegając ich ześlizgnięciu (slippage) podczas pracy. Transmisja generowanych sił i obciążeń w obie strony to zasadnicza, czynnościowa funkcja tkanki włóknistej mięśnia sercowego. Trzecią, oprócz anatomicznej i czynnościowej, funkcją tkanki włóknistej jest jej niezwykła aktywność humoralna. Aktywny fibroblast znajdujący się w macierzy śródkomórkowej (extracellular matrix) odgrywa istotną rolę w autokrynnej i parakrynnej regulacji mięśnia sercowego. Na przykład przerost miocytów jest możliwy dzięki czynnikom humoralnym wydzielanym przez fibroblasty,2-4 zaś do syntezy kolagenu niezbędna jest również aktywność humoralna miocytów.5,6 Wzrost aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w znacznej mierze indukowany jest przez tkankę włóknistą, podobnie jak synteza bradykininy, prostaglandyn, wielu mediatorów procesu zapalnego i endoteliny.7 Na powierzchni fibroblastu znajdują się liczne receptory pozwalające odbierać stymulację układu renina-angiotensyna, endoteliny, aldosteronu, katecholamin.7 W wyniku endokrynnej oraz miejscowej auto- i parakrynnej regulacji kontrolowana jest synteza i zawartość kolagenu w mięśniu sercowym.
Zwłóknienie mięśnia sercowego
Na każdą formę hemodynamicznego obciążenia fibroblasty odpowiadają zwiększoną syntezą kolagenu. U ludzi zarówno w badaniach autopsyjnych,9 jak i przyżyciowych (biopsja)10 stwierdzono wzrost bezwzględnej i frakcyjnej (procentowej) zawartości kolagenu w każdym typie przerostu lewej komory.8,11
Zwłóknienie, tj. frakcyjny wzrost zawartości kolagenu, różni się od jego bezwzględnego przyrostu towarzyszącego każdej formie przerostu miocytów. Przyrost tkanki włóknistej proporcjonalny do przyrostu masy mięśniowej jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania mięśnia sercowego. Nadmierny i nieproporcjonalny przyrost kolagenu powodowany zwiększoną jego syntezą (np. zapalenie mięśnia sercowego) lub zmniejszoną degradacją (pierwotne kardiomiopatie rozstrzeniowe) czy koniecznością wypełniania ubytków po martwicy miocytów (choroba niedokrwienna) prowadzi do zwiększenia jego odsetka i rzeczywistego zwłóknienia. W badaniach własnych w różnych formach przerostu lewej komory (masa >250 g) stwierdziliśmy zawartość kolagenu dochodzącą do 25-30%.9 Komórki tkanki łącznej (fibrocyty, fibroblasty, vic [valvular interstitial cells], komórki śródbłonka) stanowią mniej niż 20% masy lewej komory, jednak ilościowo to ponad 80% liczby komórek w mięśniu sercowym. Są to komórki o niezwykłej aktywności. Fibroblast przetwarza ok. 3,5 mln molekuł protokolagenu na godzinę i w przeciwieństwie do miocytu ma nadzwyczajną zdolność do proliferacji. Tylko w mięśniu sercowym i ścianie naczyniowej pod wpływem tkankowych czynników wzrostu (α-FGF, β-FGF, PDGF, TGF-β1, TGF-β2 i in.) fibroblast zmienia swój fenotyp w kierunku miofibroblastu. W sarkoplazmie pojawiają się miofilamenty aktyny i komórka nabiera zdolności do aktywnego pełzania. Właściwości te są szczególnie przydatne w procesie gojenia martwicy pozawałowej i uelastycznienia blizny (zmniejszona podatność na bierne rozciąganie). Aktywne fibroblasty tworzą z cienkich mikrofibryli syntetyzowanych w ich wnętrzu przede wszystkim I i III typ kolagenu. Typ I, sztywny, z którego zbudowana jest omięsna, stanowi ok. 60% kolagenu, zaś typ III, elastyczny, morfologiczny substrat budowy śródmięsnej – ok. 40%. W przeroście lewej komory początkowo zwiększa się zawartość kolagenu typu III, w późniejszej fazie dominuje sztywny typ I.12 Synteza kolagenu następuje bardzo szybko. W ciągu doby ok. 5% całej puli kolagenu w mięśniu sercowym ulega całkowitej wymianie. Około 60% dobowej syntezy kolagenu ulega degradacji w obrębie samych fibroblastów, zaś pozostałe 40% w obrębie macierzy śródkomórkowej w wyniku kontrolowanej równowagi między metaloproteinazami (MMP) a ich tkankowymi inhibitorami (TIMP).7 Ta niezwykła dynamika obrotu kolagenu w mięśniu sercowym daje nadzieję na możliwość farmakologicznego zmniejszania zawartości kolagenu w mięśniu sercowym.
Rola aldosteronu w procesie włóknienia mięśnia sercowego
Z badań eksperymentalnych wynika, że aldosteron niezależnie od aktywacji angiotensyny II prowadzi do zwłóknienia mięśnia sercowego. Brilla i wsp.14 wykazali, iż antagonista receptorów dla aldosteronu w małych dawkach, nie obniżając ciśnienia tętniczego, w istotny sposób zapobiegał zwłóknieniu mięśnia lewej komory. W przeprowadzonych dotychczas analizach wpływu mineralokortykoidów na zwłóknienie serca u ludzi uwzględniano ogólnoustrojową regulację endokrynną. Powyższe założenie stanowiło teoretyczną przesłankę badania RALES,15 oceniającego wpływ spironolaktonu w małych dawkach na przebieg przewlekłej niewydolności serca u ludzi. Od tego czasu nasza wiedza o wpływie aldosteronu na mięsień sercowy, szczególnie w procesie jego przebudowy, została poszerzona i wiele ocen musi ulec przewartościowaniu. W 2000 r. Tsutamoto i wsp.16 dowiedli, że zarówno u osób zdrowych, jak i z upośledzoną po zawale serca funkcją lewej komory dochodzi do wzrostu wychwytu aldosteronu przez komórki mięśnia sercowego, zaś mechanizm ten blokowany jest przez spironolakton. Autorzy tego badania w dalszych pracach wykazali, iż zwiększony wychwyt aldosteronu przez mięsień sercowy odgrywa istotną rolę w niekorzystnym przebiegu pozawałowej przebudowy (zwiększenie objętości i masy lewej komory).24 W 2001 r. Mizuno i wsp.17 doszli do jeszcze bardziej zaskakujących wniosków. Stwierdzili wzrost zawartości aldosteronu w obrębie mięśnia sercowego u osób z pozawałową niewydolnością serca. Badanie to dostarcza nowych informacji o patogenezie zwłóknienia, ujawniając oprócz endokrynnej auto- i parakrynną regulację mineralokortykoidów, z ich wpływem na metabolizm kolagenu w mięśniu sercowym. Ta sama grupa badaczy w hodowli kardiomiocytów in vitro wykazała, że aldosteron w przeciwieństwie do angiotensyny II zwiększa ekspresję mRNA dla enzymu konwertującego (ACE) w mięśniu sercowym,18 zaś spironolakton blokuje to działanie. Aldosteron zatem nie tylko powoduje włóknienie w mięśniu sercowym, ale też zwiększa wytwarzanie angiotensyny II z pełnymi tego konsekwencjami, m.in. dalszym wzrostem syntezy aldosteronu.
Podwyższone stężenie aldosteronu czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych
Po raz pierwszy o znacznym wzroście aldosteronu w surowicy chorych po zawale serca donieśli Killip i Kimball w 1967 r.19 Wykazali oni, że podwyższone stężenia aldosteronu korelowały ze stopniem niewydolności lewokomorowej, dyskinezą lewej komory i obecnością pozawałowego tętniaka. W 1990 r. Svedberg i wsp.20 wykazali niekorzystne prognostycznie znaczenie podwyższonego stężenia aldosteronu w surowicy. W zaawansowanej niewydolności lewej komory (badanie CONSENSUS) w grupie zmarłych rejestrowano w surowicy istotnie większe stężenia aldosteronu niż u chorych, którzy przeżyli okres obserwacji. Powyższe spostrzeżenia zostały potwierdzone w dużej ocenie klinicznej 356 chorych ze świeżym zawałem serca.21
Beygui i wsp.21 (stosując analizę kwartylową) dowiedli, że chorzy z najwyższymi stężeniami aldosteronu w surowicy mają najgorsze rokowanie w okresie wewnątrzszpitalnym świeżego zawału serca. Co więcej, w trakcie 6-miesięcznej obserwacji wykazano, iż umieralność była najwyższa u chorych z najwyższymi stężeniami aldosteronu w surowicy.21 Zjawisko to nie zależało od wieku chorych, wyniku reperfuzji czy niewydolności lewokomorowej. Autorzy postulują, że uzyskane wyniki upoważniają do rekomendowania wczesnego włączenia antagonisty aldosteronu do leczenia świeżego zawału serca.
Hayashi i wsp.22 podawali chorym w ostrej fazie zawału serca antagonistę receptorów dla aldosteronu. W pierwszej dobie po skutecznej rewaskularyzacji (PCI) podawano 200 mg kanreonatu (dożylny antagonista receptorów dla aldosteronu niedostępny w Polsce), a następnie przez miesiąc spironolakton w dawce 25 mg/24h łącznie z enalaprylem w dawce 10-20 mg/24h. Po tym okresie w grupie leczonych spironolaktonem obserwowano znacznie mniejszą rozstrzeń lewej komory i większą frakcję wyrzutową. Tym korzystnym zmianom hemodynamicznym towarzyszyła mniejsza ekstrakcja aldosteronu w mięśniu sercowym i mniejsze stężenie propeptydu kolagenu III (PIIINP) w surowicy. Podwyższone stężenie tego metabolitu korelowało natomiast ze wzrostem objętości końcoworozkurczowej lewej komory.22 Wyniki tych badań jednoznacznie dowodzą, że u chorych ze świeżym zawałem serca podwyższone stężenie aldosteronu jest wskaźnikiem niekorzystnego rokowania, czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i zgonu.
Możliwości farmakologicznej ingerencji w proces włóknienia
Inhibitory układu RAA
W badaniach doświadczalnych na zwierzętach często wykazywano remisję zwłóknienia pod wpływem wielu leków, jednak wyniki te nie zawsze znajdowały potwierdzenie u ludzi. Badania prowadzone z udziałem ludzi były utrudnione ze względu na konieczność wykonania seryjnych biopsji i dopiero oznaczanie metabolitów kolagenu I i III umożliwiło wgląd w metabolizm tkanki łącznej w sercu bez konieczności wykonania badań inwazyjnych.
U chorych z nadciśnieniem tętniczym i prawidłowym tętnicami wieńcowymi po 12 miesiącach leczenia peryndoprylem Schwartzkopff i wsp.23 wykazali istotny spadek masy lewej komory (badanie ECHO) i zwłóknienia w obrębie komory prawej (biopsja serca). Ponieważ spadek frakcyjnego (%) wskaźnika zwłóknienia obserwowano w nieobciążonej hemodynamicznie komorze prawej, wynik ten dowodzi hamującego wpływu inhibitora ACE na auto- i parakrynną regulację syntezy kolagenu w mięśniu sercowym. Brilla i wsp.24 przez 6 miesięcy podawali chorym z nadciśnieniem tętniczym lizynopryl, a następnie w biopsji mięśnia z lewej komory stwierdzili u nich istotny spadek zawartości zarówno kolagenu, jak i hydroksyproliny. Zmniejszeniu zawartości tkanki włóknistej towarzyszyła znaczna poprawa wskaźników funkcji rozkurczowej lewej komory. Podobnych zmian nie obserwowano w grupie kontrolnej leczonej hydrochlorotiazydem. W obu badaniach remisja zwłóknienia była znacznie większa (istotna statystycznie) niż zmniejszenie średnicy miocytu (nieistotne statystycznie). Powolnemu zmniejszaniu się pod wpływem leczenia przeciwnadciśnieniowego masy mięśniowej lewej komory towarzyszy większa redukcja zawartości kolagenu. Nie obserwujemy zatem sugerowanego przez niektórych badaczy paradoksalnego wzrostu odsetka tkanki włóknistej w mięśniu lewej komory z pogorszeniem jej funkcji skurczowej i rozkurczowej. Skuteczność blokowania przez inhibitory ACE syntezy aldosteronu u chorych z niewydolnością serca zależy od polimorfizmu genu I/D.25 U ok. 10-20% chorych z genotypem DD stwierdza się podwyższone stężenie aldosteronu (aldosterone escape) pomimo stosowania blokujących syntezę angiotensyny II inhibitorów ACE w odpowiednich dawkach. Nie jest jednak jasne, czy niepełne blokowanie/hamowanie dotyczy syntezy aldosteronu w nadnerczach, czy obejmuje również ścianę naczyniową, a przede wszystkim mięsień sercowy.
Korzystny wpływ na zawartość kolagenu w mięśniu sercowym (biopsja) i stężenie prokolagenu I (PIP) w surowicy chorych z nadciśnieniem tętniczym po 12 miesiącach leczenia losartanem obserwowali Lopez i wsp.26 Wykazali oni również istotną korelację między stężeniem PIP w surowicy a zawartością kolagenu w mięśniu sercowym. Żadnych istotnych zmian nie obserwowano w grupie kontrolnej, leczonej przez 12 miesięcy amlodypiną, chociaż w badaniach doświadczalnych na zwierzątach23 stwierdzono korzystny wpływ antagonistów wapnia na zwłóknienie lewej komory. Jak dotąd nie przeprowadzono badań oceniających wpływ inhibitorów endoteliny na zwłóknienie serca u ludzi, istnieje jednak wiele przesłanek pochodzących z badań na zwierzętach pozwalających oczekiwać korzystnych efektów.
Antagoniści receptorów dla aldosteronu
U chorych z niewydolnością serca (klasa II-III wg NYHA, frakcja wyrzutowa [EF] do 45%) po 4 miesiącach leczenia spironolaktonem w dawce 25 mg/24h istotnie zmniejszyła się masa lewej komory, wymiar końcoworozkurczowy i końcowoskurczowy.28 Zmianom tym towarzyszył istotny spadek stężenia prokolagenu typu III (PIIIP) w surowicy i zmniejszenie stężenia peptydu natriuretycznego typu B (BNP). Autorzy pracy stwierdzili również istotną korelację (r=0,65, p do 0,001) między zmianami masy mięśniowej lewej komory a zmianami stężenia PIIIP w surowicy. Zaskakujący jest spadek stężenia BNP. Wzrost stężenia tego peptydu w surowicy u chorych z niewydolnością serca jest wskaźnikiem niekorzystnego rokowania. BNP w warunkach fizjologicznych syntetyzowany jest w miocytach komorowych. Synteza jego wyraźnie wzrasta w miarę wzrostu naprężenia ścian lewej komory i progresji procesu przebudowy. Niewykluczone zatem, iż spironolakton, eliminując wpływ aldosteronu, korzystnie oddziałuje na przebudowę lewej komory nie tylko poprzez normalizację jej wymiarów, zmniejszenie masy mięśniowej, zmniejszenie jej zwłóknienia, ale również poprzez hamowanie ekspresji genów (synteza BNP w miocytach lewej komory) – podstawowego mechanizmu molekularnego przebudowy serca.
Wszystkie cytowane powyżej badania oparte są na małych obserwacjach klinicznych, jednak dobrze udokumentowanych. Bardziej przekonujących argumentów na farmakologiczne możliwości zmniejszenia zawartości kolagenu w mięśniu sercowym i wynikające z tego korzyści kliniczne dostarcza badanie RALES.15 Wykazano w nim, że terapia spironolaktonem w dawce 25 mg/24h przez 36 miesięcy zmniejszyła umieralność o 30% (p do 0,001), ponadto znacznie poprawił się przebieg kliniczny niewydolności serca, a konieczność hospitalizacji zmniejszyła się o 35% (p do 0,001). Wynik ten trudno jest wytłumaczyć natriuretycznym działaniem leku, normalizacją stężenia potasu i magnezu czy też działaniem antyarytmicznym. Autorzy, rozpoczynając w 1995 r. badanie, zakładali również, że spodziewany korzystny efekt będzie częściowo wynikał z przeciwwłóknieniowego działania antagonisty receptorów dla aldosteronu. Odkrycie w 2000 r. przez Tsutamoto zwiększonego wychwytu aldosteronu przez niewydolny mięsień sercowy i negatywnych następstw tego zjawiska na proces przebudowy serca 16,28 oraz odkrycie w 2001 r. przez Mizuno i wsp.17 syntezy aldosteronu w mięśniu sercowym i zwiększonej ekspresji mRNA ACE pod jego wpływem ujawniło znacznie szersze możliwości działania antagonistów receptorów dla aldosteronu poprzez blokowanie auto- i parakrynnej regulacji metabolizmu kolagenu w mięśniu sercowym. Hipotezę zakładającą, że korzystny efekt antagonistów receptorów dla aldosteronu wynika przede wszystkim z jego przeciwwłóknieniowego działania, potwierdził Zannad i wsp.29
Powstaje pytanie, czy nowszy antagonista receptorów dla aldosteronu – eplerenon – stymuluje równie korzystne mechanizmy? Lek bez wątpienia wykazuje przewagę nad starym i działającym niewybiórczo spironolaktonem. Eplerenon w porównaniu ze spironolaktonem ma tysiąckrotnie mniejsze powinowactwo do receptorów androgenowych i stukrotnie mniejsze powinowactwo do progesteronowych, co w efekcie zapewnia brak takich powikłań, jak: ginekomastia, zaburzenia wzwodu i zaburzenia miesiączkowania. Lek nie działa za pośrednictwem aktywnych metabolitów i nie wykazano, aby był karcynogenny. Tym istotnym własnościom towarzyszą dodatkowe niezwykłe cechy. Eplerenon wpływa na procesy wewnątrzkomórkowe, prowadząc do korzystnych zmian w procesie zaawansowanej przebudowy lewej komory. W badaniach doświadczalnych na zwierzętach wykazano, że eplerenon, podobnie jak spironolakton, hamuje procesy włóknienia lewej komory i w istotny sposób ogranicza apoptozę miocytów.30 Zmianom morfologicznym towarzyszy spadek objętości końcoworozkurczowej i końcowoskurczowej lewej komory oraz przyrost frakcji wyrzutowej. Przeżywalność zwierząt z eksperymentalnym przerostem lewej komory w następstwie hamowania niekorzystnej przebudowy lewej komory była istotnie dłuższa. 30 W kolejnych pracach doświadczalnych wykazano, że lek wpływa na komórkowe procesy molekularne. W pozawałowej przebudowie lewej komory normalizuje nie tylko stężenie kolagenu typu I, ale i zawartość MMP-13, gęstość receptorów AT1, aktywność SERCA2 ATP-azy i syntazy tlenku azotu (phospho-eNOS).31 Co więcej, wykazano, że eplerenon hamuje ekspresję białek płodowych (ciężkie łańcuchy β-miozyny, synteza czynnika natriuretycznego w komórkach mięśniowych lewej komory), zaś zmianom tym towarzyszy poprawa funkcji lewej komory, jej podatności i kształtu.31 Jak wiadomo, komórkowe procesy przebudowy są możliwe przy uprzednich zmianach własności elektrycznych komórek mięśniowych. Innymi słowy – przebudowa elektryczna musi poprzedzać przebudowę morfologiczną komórki mięśniowej.
Wykazano, że eplerenon również korzystnie modyfikuje własności elektryczne, prowadząc do normalizacji potencjału czynnościowego miocytu i syntezy białek receptorów Ica i Ito.32 Dzięki tym własnościom należy zaliczyć go do leków najskuteczniej wpływających na przebudowę lewej komory. Jest więc to lek należący do podstawowego zestawu środków stosowanych w leczeniu niewydolności serca. W wyżej cytowanych badaniach doświadczalnych korzystne efekty podawania eplerenonu były wzmacniane stosowaniem dodatkowo inhibitorów ACE. Wyniki badań eksperymentalnych uzasadniają tę kombinację, oczywiście u chorych z wydolnymi nerkami. Obserwacje kliniczne również potwierdzają skuteczność takiego leczenia. 33 Ich autorzy wykazali, że proces przebudowy lewej komory u chorych po zawale serca przebiegał znacznie korzystniej (roczna obserwacja z okresowym badaniem ECHO) w przypadku skojarzonego leczenia inhibitorem ACE i antagonistą receptorów dla aldosteronu w porównaniu z samym inhibitorem ACE. Skojarzonemu leczeniu i większej poprawie wskaźników echokardiograficznych towarzyszył ponadto znaczniejszy spadek stężenia PIIINP w surowicy.
Wymownym dowodem na potwierdzenie tej tezy są wyniki badania 4E.34 Wykazano w nim, że połączenie eplerenonu i enalaprylu w większym stopniu redukuje masę lewej komory niż każdy lek z osobna. Obecnie wydaje się, że połączenie tych leków charakteryzuje bardzo wysoka skuteczność kliniczna potwierdzona redukcją twardych parametrów oceny końcowej.
Nowa jakość: badanie EPHESSUS
W 2003 r. opublikowano wyniki badania EPHESSUS,35 w którym chorym z dysfunkcją lewej komory podawano eplerenon w dawce 25-50 mg. Po 16 miesiącach obserwacji lek redukował całkowitą umieralność o 15%, sercowo-naczyniową o 17% oraz zgony nagłe o 21%. U chorych z EF mniejsze niż 30% wyniki były jeszcze lepsze. Oprócz znacznej redukcji umieralności obserwowano również istotnie mniejszą częstość hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. U niemal 90% chorych stosowano równocześnie inhibitory ACE. W porównaniu z wynikami badań RALES eplerenon był znaczne skuteczniejszy i lepiej tolerowany niż spironolakton. Szczególnie zaskakująca była znaczna redukcja zgonów nagłych, która w pierwszych 30 dniach po zawale w porównaniu z grupą placebo zmniejszyła się o 37%. 36 Eplerenon w dawce 25 mg zalecano chorym z EF mniejsze niż 40% średnio 7 dni po zawale serca. Wyniki te były równie korzystne u chorych ze współistniejącą cukrzycą lub nadciśnieniem tętniczym.37 Dowodzą one, że lek należy wprowadzić do leczenia w trakcie hospitalizacji u każdego chorego ze świeżym zawałem serca i współistniejącymi objawami dysfunkcji lewej komory. Zalecenie to zostało wyraźnie podkreślone w ostatnich amerykańskich rekomendacjach dotyczących terapii zawału serca.38
Podsumowując, eplerenon jest niezwykle skutecznym lekiem: istotnie redukuje umieralność w zawale serca, korzystnie wpływa na pozawałową przebudowę lewej komory i zmniejsza konieczność hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. Wyniki badań eksperymentalnych jednoznacznie dowodzą, że skuteczność ta wynika przede wszystkim z wielorakiego głębokiego wpływu leku na procesy molekularne regulujące syntezą tkanki łącznej, białek kurczliwych i białek receptorowych w mięśniu sercowym.
: Wyślij Wiadomość.
Przetłumacz ten tekst na 91 języków
: Podobne ogłoszenia.
Perawatan kulit:
Perawatan kulit: Make-up penghapusan. Kosmetik yang digunakan selama make-up removal tergantung pada jenis kulit. Konsistensi cair, cahaya paling baik untuk kulit kombinasi / berminyak, mis. Cairan misel. Disarankan juga untuk mencuci muka (hindari…
Igi kọfi, kọfù dagba ninu ikoko, nigbati lati gbìn kọfi:
Igi kọfi, kọfù dagba ninu ikoko, nigbati lati gbìn kọfi: Kofi jẹ ọgbin ti ko ni itanjẹ, ṣugbọn o farada awọn ipo ile daradara. O fẹran oorun egungun ati ilẹ tutu pupọ. Wo bii o ṣe le ṣetọju igi koko ni ikoko kan. Boya o tọ lati yan ọgbin? Kofi jẹ ọgbin…
T-shirt męski koszulka Silver
: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : Opis. : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : DETALE HANDLOWE: : Kraj: ( Polska ) : Zasięg…
THO. Company. Closets, wardrobes. Home offices, accessories.
Established in 2003, The Home Organizers Inc. provides quality organizers and custom cabinetry for homes throughout the Greater Toronto area. We specialize in cabinetry design, manufacture, and installation, and with more than 60 years of combined…
Jaka jest historia szkła uranowego?
Jaka jest historia szkła uranowego? Chociaż uran jest często kojarzony z bombami atomowymi i katastrofami nuklearnymi, przez większą część swojej historii był tylko kolejnym barwnikiem. Niemiecki chemik Martin Heinrich Klaproth odkrył ten pierwiastek w…
Stała Kaprekara.
Stała Kaprekara. Ta stała, 6174, jest czterocyfrową liczbą z unikalną właściwością: „Bez względu na to, od jakiej czterocyfrowej liczby zaczniesz, po serii operacji matematycznych zawsze dojdziesz do 6174. Przykład: 5200 – 0025 = 5175 7551 – 1557 =5994…
AVALINA. Company. Hard cases, briefcases, flight case, Feather cases, waterproof cases, bags.
Avalina Leather Italian Leather Bags and Accessories Avalina Leather Italian Leather Bags and Accessories Avalina Leather is an Australian owned and family run business with a proud Italian heritage deeply rooted in Tuscany. Inspired by our travels,…
Płytki podłogowe: glazura terakota plum
: Nazwa: Płytki podłogowe: : Model nr.: : Typ: nie polerowana : Czas dostawy: 96 h : Pakowanie: Pakiet do 30 kg lub paleta do 200 kg : Waga: 23 kg : Materiał: : Pochodzenie: Polska . Europa : Dostępność: detalicznie. natomiast hurt tylko po umówieniu :…
Grubosz jajowaty: jak pielęgnować tę roślinę? Dzięki tym zasadom będzie rósł bujny i zdrowy
Drzewko szczęścia to popularna roślina doniczkowa, która zdobi wiele parapetów. Wszystko ze względu na oryginalny wygląd oraz prostą pielęgnację. W jaki sposób o nie dbać, by zachwycało przez cały rok? Wypróbuj domowej mieszanki, a zakwitnie jak nigdy…
JESTEŚMY SPECJALISTĄ W IMPORCIE I DYSTRYBUCJI NA DUŻĄ SKALĘ. W NASZEJ OFERCIE ZNAJDUJĄ SIĘ PRODUKTY Z CAŁEGO ŚWIATA.
: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : Opis. Jesteśmy specjalistą w imporcie i dystrybucji na dużą skalę najwyższej jakości owoców i warzyw. W naszej ofercie znajdują się produkty w całego Świata.…
INFORMER. Firma. Opakowania, koperty.
Jesteśmy firmą zajmującą się dostarczaniem kompletnych rozwiązań opakowaniowych. Nasze główne specjalizacje to torby reklamowe, zabezpieczenia do wysyłania dokumentów oraz kartoniki. Lubimy także niestandardowe prace, ponieważ prawdziwą radość daje nam…
فيروس كورونا في بولندا. هناك سيناريو واحد سيئ لوباء الفيروس التاجي في أوروبا:
فيروس كورونا في بولندا. هناك سيناريو واحد سيئ لوباء الفيروس التاجي في أوروبا: من الناحية العملية ، في مكافحة الوباء ، اتخذت الحكومة البولندية قرارين أساسيين: إغلاق الحدود وإدخال الحجر الصحي العالمي. كلا القرارين غير فعالين: يوضح تحليل البيانات أنه ،…
Либоси комил барои муносибати махсус:
Либоси комил барои муносибати махсус: Ҳар яки мо ин корро кардем: тӯй омада истодааст, таъмид, ягон намуди маросим, мо бояд дуруст либос пӯшем, аммо албатта коре нест. Мо ба мағоза меравем, он чизеро ки мехоҳем ва на он чизеро, ки мехоҳем. Мо аслан…
Ελαστομερή και η εφαρμογή τους.
Ελαστομερή και η εφαρμογή τους. Τα ελαστομερή πολυουρεθάνης ανήκουν στην ομάδα των πλαστικών, τα οποία σχηματίζονται ως αποτέλεσμα του πολυμερισμού, και οι κύριες αλυσίδες τους περιέχουν ομάδες ουρεθάνης. Αναφέρονται ως PUR ή PU, έχουν πολλές πολύτιμες…
Эластамеры і іх прымяненне.
Эластамеры і іх прымяненне. Поліурэтанавыя эластамеры адносяцца да групы пластмас, якія ўтвараюцца ў выніку палімерызацыі, а іх асноўныя ланцугі ўтрымліваюць урэтанавыя групы. Яны, якія называюцца PUR або PU, маюць шмат каштоўных уласцівасцей. Іх…
Te rakau Bay, rau kokoru, rau kokoru: Laurel (Laurus nobilis):
Te rakau Bay, rau kokoru, rau kokoru: Laurel (Laurus nobilis): He ataahua te rakau laurel i te mea he maama tonu ona rau. Ko nga taiepa o Laurel ka taea te miharo i te tonga o Uropi. Heoi, me tupato koe kia kaua e pau i te mea, na te mea ko te kakara o…
Dlaczego tak wielu empatów nie radzi sobie ze swoją wrażliwością?
Dlaczego tak wielu empatów nie radzi sobie ze swoją wrażliwością? Oprócz presji napływających energii kosmicznych, skupienia się na wypełnieniu swojej duchowej misji na Ziemi… Empata doświadcza emocji płynących od innych ludzi. Dlatego stają się smutni,…
BELL. Company. Machines for sale, used machines, used inventory.
BELL MACHINERY LTD. was established in 1978 by Alan Q. Bell. The company is currently managed by Stewart & Bruce Bell along with a small and dedicated Staff. Our goal is to Offer New & Used Machine Tools at a Fair and Reasonable Price. We make every…
Jaki jest twój słowiański znak zodiaku? Sprawdź, które bóstwo ci patronuje.
Jaki jest twój słowiański znak zodiaku? Sprawdź, które bóstwo ci patronuje. Słowiańska mitologia jest bliżej, niż myślisz. Wielu z nas zna mitologię grecką czy nordycką, ale często zapomina o bogactwie słowiańskich wierzeń, które są nam kulturowo…
Anunnaki.
Anunnaki. May 9, 2023 80,000 years ago the Anunnaki came in their Death Star ship, the Moon. It had been their home for thousands of years. This ship is huge and it’s smooth on the outside. When they dropped into the third density the polarity caused…
Kafijas koks, augoša kafija katlā, kad jāsēj kafija:
Kafijas koks, augoša kafija katlā, kad jāsēj kafija: Kafija ir prasīgs augs, taču tā lieliski panes mājas apstākļus. Viņam patīk saules stari un diezgan mitra zeme. Skatiet, kā rūpēties par kakao koku katlā. Varbūt ir vērts izvēlēties šo augu? Kafija ir…
covid-19, koronavirusas, genai, sars-cov-2: jautrumas koronavirusui užfiksuotas mūsų DNR? Genetikai atkreipia dėmesį į kai kuriuos polinkius:
covid-19, koronavirusas, genai, sars-cov-2: jautrumas koronavirusui užfiksuotas mūsų DNR? Genetikai atkreipia dėmesį į kai kuriuos polinkius: Žmonės, turintys tam tikrus genetinius požymius, gali turėti didesnį jautrumą koronavirusinei infekcijai.…
W XIX lub na początku XX wieku miała miejsce wyniszczająca wojna światowa.
W XIX lub na początku XX wieku miała miejsce wyniszczająca wojna światowa. Ramy czasowe są w pewnym stopniu nieznane, natomiast podobieństwo wydarzeń sugeruje, że rozkład chronologiczny może być sztuczny. Pozostaje ustalić, czy nasza Planeta została…
Thanh lý các nếp nhăn trên khuôn mặt do tác động của huyết tương giàu tiểu cầu.
Thanh lý các nếp nhăn trên khuôn mặt do tác động của huyết tương giàu tiểu cầu. Một trong những cách hiệu quả nhất và đồng thời là cách an toàn nhất để giảm hoặc thậm chí loại bỏ hoàn toàn nếp nhăn là điều trị bằng huyết tương giàu tiểu cầu. Đây là một…
Gripi sümptomid: Gripi nakatumise viisid ja komplikatsioonid:
Gripi sümptomid: Gripi nakatumise viisid ja komplikatsioonid: Gripp on haigus, mida oleme tuntud juba aastatuhandeid, kuid hooajaliste retsidiivide korral võib see meil kiiresti jalad ära lõigata ja pikka aega kutsetegevusest välja jätta. Esmakordselt…