Nadmi
10-07-25

0 : Odsłon:


Zwłók­nie­nie mię­śnia le­wej ko­mo­ry serca. Od pod­staw mo­le­ku­lar­nych do prak­ty­ki kli­nicz­nej
prof. dr hab. med. Stefan Grajek
I Klinika Kardiologii UM, Poznań
Medycyna po Dyplomie 2009; 18/4:62-67
Program edukacyjny koordynowany przez prof. dr. hab. med. Waldemara Banasiaka

Ad­res do ko­re­spon­den­cji: prof. dr hab. med. Ste­fan Gra­jek, I Kli­ni­ka Kar­dio­lo­gii UM, Po­znań, ul. Dłu­ga 1/2, tel. (61)854 91 96


Ro­la tkan­ki włók­ni­stej w mię­śniu ser­co­wym:
Tkan­ka włók­ni­sta mię­śnia ser­co­we­go dzie­li się na na­mię­sną (epi­mi­sium), omię­sną (pe­ri­mi­sium) i śród­mię­sną (en­do­mi­sium). Te wy­spe­cja­li­zo­wa­ne struk­tu­ry two­rzą łącz­not­kan­ko­wy szkie­let pod­trzy­mu­ją­cy ko­mór­ki mię­śnio­we, du­że na­czy­nia i ka­pi­la­ry (szcze­gól­ny ro­dzaj po­łą­czeń umoż­li­wia ich droż­ność pod­czas skur­czu).1 Tkan­ka włók­ni­sta za­po­bie­ga po­nad­to nad­mier­ne­mu roz­cią­gnię­ciu ko­mó­rek mię­śnio­wych, po­wsta­wa­niu tęt­nia­ków i pęk­nięć mię­śnia ser­ca. Jej ana­to­micz­na funk­cja po­le­ga za­tem na sta­bi­li­za­cji struk­tu­ry mię­śnio­wej pra­cu­ją­ce­go ser­ca. Ta skom­pli­ko­wa­na sia­tecz­ko­wa struk­tu­ra two­rzy bez­po­śred­nie po­łą­cze­nia (na po­zio­mie prąż­ków Z sar­ko­me­rów) mię­dzy są­sia­du­ją­cy­mi i uło­żo­ny­mi rów­no­le­gle do osi dłu­giej mio­cy­ta­mi.1 Prze­ni­ka­ją­ce do wnę­trza mio­cy­tów mi­kro­fi­la­men­ty ko­la­ge­nu łą­czą się (sys­tem in­te­gryn) z cy­tosz­kie­le­tem mio­cy­tu. Po­łą­cze­nia te prze­no­szą ze­wnętrz­ne ob­cią­że­nia he­mo­dy­na­micz­ne do wnę­trza mio­cy­tu i ko­or­dy­nu­ją prze­no­sze­nie sił ge­ne­ro­wa­nych pod­czas skur­czu mio­cy­tów, jed­no­cze­śnie za­po­bie­ga­jąc ich ze­śli­zgnię­ciu (slip­pa­ge) pod­czas pra­cy. Trans­mi­sja ge­ne­ro­wa­nych sił i ob­cią­żeń w obie stro­ny to za­sad­ni­cza, czyn­no­ścio­wa funk­cja tkan­ki włók­ni­stej mię­śnia ser­co­we­go. Trze­cią, oprócz ana­to­micz­nej i czyn­no­ścio­wej, funk­cją tkan­ki włók­ni­stej jest jej nie­zwy­kła ak­tyw­ność hu­mo­ral­na. Ak­tyw­ny fi­bro­blast znaj­du­ją­cy się w ma­cie­rzy śród­ko­mór­ko­wej (extra­cel­lu­lar ma­trix) od­gry­wa istot­ną ro­lę w au­to­kryn­nej i pa­ra­kryn­nej re­gu­la­cji mię­śnia ser­co­we­go. Na przy­kład prze­rost mio­cy­tów jest moż­li­wy dzię­ki czyn­ni­kom hu­mo­ral­nym wy­dzie­la­nym przez fi­bro­bla­sty,2-4 zaś do syn­te­zy ko­la­ge­nu nie­zbęd­na jest rów­nież ak­tyw­ność hu­mo­ral­na mio­cy­tów.5,6 Wzrost ak­tyw­no­ści ukła­du re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na­-al­do­ste­ron (RAA) w znacz­nej mie­rze in­du­ko­wa­ny jest przez tkan­kę włók­ni­stą, po­dob­nie jak syn­te­za bra­dy­ki­ni­ny, pro­sta­glan­dyn, wie­lu me­dia­to­rów pro­ce­su za­pal­ne­go i en­do­te­li­ny.7 Na po­wierzch­ni fi­bro­bla­stu znaj­du­ją się licz­ne re­cep­to­ry po­zwa­la­ją­ce od­bie­rać sty­mu­la­cję ukła­du re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na, en­do­te­li­ny, al­do­ste­ro­nu, ka­te­cho­la­min.7 W wy­ni­ku en­do­kryn­nej oraz miej­sco­wej au­to­- i pa­ra­kryn­nej re­gu­la­cji kon­tro­lo­wa­na jest syn­te­za i za­war­tość ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym.

Zwłók­nie­nie mię­śnia ser­co­we­go
Na każ­dą for­mę he­mo­dy­na­micz­ne­go ob­cią­że­nia fi­bro­bla­sty od­po­wia­da­ją zwięk­szo­ną syn­te­zą ko­la­ge­nu. U lu­dzi za­rów­no w ba­da­niach au­top­syj­nych,9 jak i przy­ży­cio­wych (biop­sja)10 stwier­dzo­no wzrost bez­względ­nej i frak­cyj­nej (pro­cen­to­wej) za­war­to­ści ko­la­ge­nu w każ­dym ty­pie prze­ro­stu le­wej ko­mo­ry.8,11

Zwłók­nie­nie, tj. frak­cyj­ny wzrost za­war­to­ści ko­la­ge­nu, róż­ni się od je­go bez­względ­ne­go przy­ro­stu to­wa­rzy­szą­ce­go każ­dej for­mie prze­ro­stu mio­cy­tów. Przy­rost tkan­ki włók­ni­stej pro­por­cjo­nal­ny do przy­ro­stu ma­sy mię­śnio­wej jest nie­zbęd­ny do pra­wi­dło­we­go funk­cjo­no­wa­nia mię­śnia ser­co­we­go. Nad­mier­ny i nie­pro­por­cjo­nal­ny przy­rost ko­la­ge­nu po­wo­do­wa­ny zwięk­szo­ną je­go syn­te­zą (np. za­pa­le­nie mię­śnia ser­co­we­go) lub zmniej­szo­ną de­gra­da­cją (pier­wot­ne kar­dio­mio­pa­tie roz­strze­nio­we) czy ko­niecz­no­ścią wy­peł­nia­nia ubyt­ków po mar­twi­cy mio­cy­tów (cho­ro­ba nie­do­krwien­na) pro­wa­dzi do zwięk­sze­nia je­go od­set­ka i rze­czy­wi­ste­go zwłók­nie­nia. W ba­da­niach wła­snych w róż­nych for­mach prze­ro­stu le­wej ko­mo­ry (ma­sa >250 g) stwier­dzi­li­śmy za­war­tość ko­la­ge­nu do­cho­dzą­cą do 25-30%.9 Ko­mór­ki tkan­ki łącz­nej (fi­bro­cy­ty, fi­bro­bla­sty, vic [va­lvu­lar in­ter­sti­tial cells], ko­mór­ki śród­błon­ka) sta­no­wią mniej niż 20% ma­sy le­wej ko­mo­ry, jed­nak ilo­ścio­wo to po­nad 80% licz­by ko­mó­rek w mię­śniu ser­co­wym. Są to ko­mór­ki o nie­zwy­kłej ak­tyw­no­ści. Fi­bro­blast prze­twa­rza ok. 3,5 mln mo­le­kuł pro­to­ko­la­ge­nu na go­dzi­nę i w prze­ci­wień­stwie do mio­cy­tu ma nad­zwy­czaj­ną zdol­ność do pro­li­fe­ra­cji. Tyl­ko w mię­śniu ser­co­wym i ścia­nie na­czy­nio­wej pod wpły­wem tkan­ko­wych czyn­ni­ków wzro­stu (α­-FGF, β­-FGF, PDGF, TGF­-β1, TGF­-β2 i in.) fi­bro­blast zmie­nia swój fe­no­typ w kie­run­ku mio­fi­bro­bla­stu. W sar­ko­pla­zmie po­ja­wia­ją się mio­fi­la­men­ty ak­ty­ny i ko­mór­ka na­bie­ra zdol­no­ści do ak­tyw­ne­go peł­za­nia. Wła­ści­wo­ści te są szcze­gól­nie przy­dat­ne w pro­ce­sie go­je­nia mar­twi­cy po­za­wa­ło­wej i uela­stycz­nie­nia bli­zny (zmniej­szo­na po­dat­ność na bier­ne roz­cią­ga­nie). Ak­tyw­ne fi­bro­bla­sty two­rzą z cien­kich mi­kro­fi­bry­li syn­te­ty­zo­wa­nych w ich wnę­trzu przede wszyst­kim I i III typ ko­la­ge­nu. Typ I, sztyw­ny, z któ­re­go zbu­do­wa­na jest omię­sna, sta­no­wi ok. 60% ko­la­ge­nu, zaś typ III, ela­stycz­ny, mor­fo­lo­gicz­ny sub­strat bu­do­wy śród­mię­snej – ok. 40%. W prze­ro­ście le­wej ko­mo­ry po­cząt­ko­wo zwięk­sza się za­war­tość ko­la­ge­nu ty­pu III, w póź­niej­szej fa­zie do­mi­nu­je sztyw­ny typ I.12 Syn­te­za ko­la­ge­nu na­stę­pu­je bar­dzo szyb­ko. W cią­gu do­by ok. 5% ca­łej pu­li ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym ule­ga cał­ko­wi­tej wy­mia­nie. Oko­ło 60% do­bo­wej syn­te­zy ko­la­ge­nu ule­ga de­gra­da­cji w ob­rę­bie sa­mych fi­bro­bla­stów, zaś po­zo­sta­łe 40% w ob­rę­bie ma­cie­rzy śród­ko­mór­ko­wej w wy­ni­ku kon­tro­lo­wa­nej rów­no­wa­gi mię­dzy me­ta­lo­pro­te­ina­za­mi (MMP) a ich tkan­ko­wy­mi in­hi­bi­to­ra­mi (TIMP).7 Ta nie­zwy­kła dy­na­mi­ka ob­ro­tu ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym da­je na­dzie­ję na moż­li­wość far­ma­ko­lo­gicz­ne­go zmniej­sza­nia za­war­to­ści ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym.

Ro­la al­do­ste­ro­nu w pro­ce­sie włók­nie­nia mię­śnia ser­co­we­go
Z ba­dań eks­pe­ry­men­tal­nych wy­ni­ka, że al­do­ste­ron nie­za­leż­nie od ak­ty­wa­cji an­gio­ten­sy­ny II pro­wa­dzi do zwłók­nie­nia mię­śnia ser­co­we­go. Bril­la i wsp.14 wy­ka­za­li, iż an­ta­go­ni­sta re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu w ma­łych daw­kach, nie ob­ni­ża­jąc ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go, w istot­ny spo­sób za­po­bie­gał zwłók­nie­niu mię­śnia le­wej ko­mo­ry. W prze­pro­wa­dzo­nych do­tych­czas ana­li­zach wpły­wu mi­ne­ra­lo­kor­ty­ko­idów na zwłók­nie­nie ser­ca u lu­dzi uwzględ­nia­no ogól­no­ustro­jo­wą re­gu­la­cję en­do­kryn­ną. Po­wyż­sze za­ło­że­nie sta­no­wi­ło teo­re­tycz­ną prze­słan­kę ba­da­nia RA­LES,15 oce­nia­ją­ce­go wpływ spi­ro­no­lak­to­nu w ma­łych daw­kach na prze­bieg prze­wle­kłej nie­wy­dol­no­ści ser­ca u lu­dzi. Od te­go cza­su na­sza wie­dza o wpły­wie al­do­ste­ro­nu na mię­sień ser­co­wy, szcze­gól­nie w pro­ce­sie je­go prze­bu­do­wy, zo­sta­ła po­sze­rzo­na i wie­le ocen mu­si ulec prze­war­to­ścio­wa­niu. W 2000 r. Tsu­ta­mo­to i wsp.16 do­wie­dli, że za­rów­no u osób zdro­wych, jak i z upo­śle­dzo­ną po za­wa­le ser­ca funk­cją le­wej ko­mo­ry do­cho­dzi do wzro­stu wy­chwy­tu al­do­ste­ro­nu przez ko­mór­ki mię­śnia ser­co­we­go, zaś me­cha­nizm ten blo­ko­wa­ny jest przez spi­ro­no­lak­ton. Au­to­rzy te­go ba­da­nia w dal­szych pra­cach wy­ka­za­li, iż zwięk­szo­ny wy­chwyt al­do­ste­ro­nu przez mię­sień ser­co­wy od­gry­wa istot­ną ro­lę w nie­ko­rzyst­nym prze­bie­gu po­za­wa­ło­wej prze­bu­do­wy (zwięk­sze­nie ob­ję­to­ści i ma­sy le­wej ko­mo­ry).24 W 2001 r. Mi­zu­no i wsp.17 do­szli do jesz­cze bar­dziej za­ska­ku­ją­cych wnio­sków. Stwier­dzi­li wzrost za­war­to­ści al­do­ste­ro­nu w ob­rę­bie mię­śnia ser­co­we­go u osób z po­za­wa­ło­wą nie­wy­dol­no­ścią ser­ca. Ba­da­nie to do­star­cza no­wych in­for­ma­cji o pa­to­ge­ne­zie zwłók­nie­nia, ujaw­nia­jąc oprócz en­do­kryn­nej au­to­- i pa­ra­kryn­ną re­gu­la­cję mi­ne­ra­lo­kor­ty­ko­idów, z ich wpły­wem na me­ta­bo­lizm ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym. Ta sa­ma gru­pa ba­da­czy w ho­dow­li kar­dio­mio­cy­tów in vi­tro wy­ka­za­ła, że al­do­ste­ron w prze­ci­wień­stwie do an­gio­ten­sy­ny II zwięk­sza eks­pre­sję mRNA dla en­zy­mu kon­wer­tu­ją­ce­go (ACE) w mię­śniu ser­co­wym,18 zaś spi­ro­no­lak­ton blo­ku­je to dzia­ła­nie. Al­do­ste­ron za­tem nie tyl­ko po­wo­du­je włók­nie­nie w mię­śniu ser­co­wym, ale też zwięk­sza wy­twa­rza­nie an­gio­ten­sy­ny II z peł­ny­mi te­go kon­se­kwen­cja­mi, m.in. dal­szym wzro­stem syn­te­zy al­do­ste­ro­nu.

Pod­wyż­szo­ne stę­że­nie al­do­ste­ro­nu czyn­ni­kiem ry­zy­ka po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych
Po raz pierw­szy o znacz­nym wzro­ście al­do­ste­ro­nu w su­ro­wi­cy cho­rych po za­wa­le ser­ca do­nie­śli Kil­lip i Kim­ball w 1967 r.19 Wy­ka­za­li oni, że pod­wyż­szo­ne stę­że­nia al­do­ste­ro­nu ko­re­lo­wa­ły ze stop­niem nie­wy­dol­no­ści le­wo­ko­mo­ro­wej, dys­ki­ne­zą le­wej ko­mo­ry i obec­no­ścią po­za­wa­ło­we­go tęt­nia­ka. W 1990 r. Sved­berg i wsp.20 wy­ka­za­li nie­ko­rzyst­ne pro­gno­stycz­nie zna­cze­nie pod­wyż­szo­ne­go stę­że­nia al­do­ste­ro­nu w su­ro­wi­cy. W za­awan­so­wa­nej nie­wy­dol­no­ści le­wej ko­mo­ry (ba­da­nie CON­SEN­SUS) w gru­pie zmar­łych re­je­stro­wa­no w su­ro­wi­cy istot­nie więk­sze stę­że­nia al­do­ste­ro­nu niż u cho­rych, któ­rzy prze­ży­li okres ob­ser­wa­cji. Po­wyż­sze spo­strze­że­nia zo­sta­ły po­twier­dzo­ne w du­żej oce­nie kli­nicz­nej 356 cho­rych ze świe­żym za­wa­łem ser­ca.21

Bey­gui i wsp.21 (sto­su­jąc ana­li­zę kwar­ty­lo­wą) do­wie­dli, że cho­rzy z naj­wyż­szy­mi stę­że­nia­mi al­do­ste­ro­nu w su­ro­wi­cy ma­ją naj­gor­sze ro­ko­wa­nie w okre­sie we­wnątrz­sz­pi­tal­nym świe­że­go za­wa­łu ser­ca. Co wię­cej, w trak­cie 6-mie­sięcz­nej ob­ser­wa­cji wy­ka­za­no, iż umie­ral­ność by­ła naj­wyż­sza u cho­rych z naj­wyż­szy­mi stę­że­nia­mi al­do­ste­ro­nu w su­ro­wi­cy.21 Zja­wi­sko to nie za­le­ża­ło od wie­ku cho­rych, wy­ni­ku re­per­fu­zji czy nie­wy­dol­no­ści le­wo­ko­mo­ro­wej. Au­to­rzy po­stu­lu­ją, że uzy­ska­ne wy­ni­ki upo­waż­nia­ją do re­ko­men­do­wa­nia wcze­sne­go włą­cze­nia an­ta­go­ni­sty al­do­ste­ro­nu do le­cze­nia świe­że­go za­wa­łu ser­ca.

Hay­ashi i wsp.22 po­da­wa­li cho­rym w ostrej fa­zie za­wa­łu ser­ca an­ta­go­ni­stę re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu. W pierw­szej do­bie po sku­tecz­nej re­wa­sku­la­ry­za­cji (PCI) po­da­wa­no 200 mg kan­re­ona­tu (do­żyl­ny an­ta­go­ni­sta re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu nie­do­stęp­ny w Pol­sce), a na­stęp­nie przez mie­siąc spi­ro­no­lak­ton w daw­ce 25 mg/24h łącz­nie z ena­la­pry­lem w daw­ce 10-20 mg/24h. Po tym okre­sie w gru­pie le­czo­nych spi­ro­no­lak­to­nem ob­ser­wo­wa­no znacz­nie mniej­szą roz­strzeń le­wej ko­mo­ry i więk­szą frak­cję wy­rzu­to­wą. Tym ko­rzyst­nym zmia­nom he­mo­dy­na­micz­nym to­wa­rzy­szy­ła mniej­sza eks­trak­cja al­do­ste­ro­nu w mię­śniu ser­co­wym i mniej­sze stę­że­nie pro­pep­ty­du ko­la­ge­nu III (PIIINP) w su­ro­wi­cy. Pod­wyż­szo­ne stę­że­nie te­go me­ta­bo­li­tu ko­re­lo­wa­ło na­to­miast ze wzro­stem ob­ję­to­ści koń­co­wo­roz­kur­czo­wej le­wej ko­mo­ry.22 Wy­ni­ki tych ba­dań jed­no­znacz­nie do­wo­dzą, że u cho­rych ze świe­żym za­wa­łem ser­ca pod­wyż­szo­ne stę­że­nie al­do­ste­ro­nu jest wskaź­ni­kiem nie­ko­rzyst­ne­go ro­ko­wa­nia, czyn­ni­kiem ry­zy­ka po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych i zgo­nu.

Moż­li­wo­ści far­ma­ko­lo­gicz­nej in­ge­ren­cji w pro­ces włók­nie­nia
In­hi­bi­to­ry ukła­du RAA
W ba­da­niach do­świad­czal­nych na zwie­rzę­tach czę­sto wy­ka­zy­wa­no re­mi­sję zwłók­nie­nia pod wpły­wem wie­lu le­ków, jed­nak wy­ni­ki te nie za­wsze znaj­do­wa­ły po­twier­dze­nie u lu­dzi. Ba­da­nia pro­wa­dzo­ne z udzia­łem lu­dzi by­ły utrud­nio­ne ze wzglę­du na ko­niecz­ność wy­ko­na­nia se­ryj­nych biop­sji i do­pie­ro ozna­cza­nie me­ta­bo­li­tów ko­la­ge­nu I i III umoż­li­wi­ło wgląd w me­ta­bo­lizm tkan­ki łącz­nej w ser­cu bez ko­niecz­no­ści wy­ko­na­nia ba­dań in­wa­zyj­nych.

U cho­rych z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym i pra­wi­dło­wym tęt­ni­ca­mi wień­co­wy­mi po 12 mie­sią­cach le­cze­nia pe­ryn­do­pry­lem Schwartz­kopff i wsp.23 wy­ka­za­li istot­ny spa­dek ma­sy le­wej ko­mo­ry (ba­da­nie ECHO) i zwłók­nie­nia w ob­rę­bie ko­mo­ry pra­wej (biop­sja ser­ca). Po­nie­waż spa­dek frak­cyj­ne­go (%) wskaź­ni­ka zwłók­nie­nia ob­ser­wo­wa­no w nie­ob­cią­żo­nej he­mo­dy­na­micz­nie ko­mo­rze pra­wej, wy­nik ten do­wo­dzi ha­mu­ją­ce­go wpły­wu in­hi­bi­to­ra ACE na au­to­- i pa­ra­kryn­ną re­gu­la­cję syn­te­zy ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym. Bril­la i wsp.24 przez 6 mie­się­cy po­da­wa­li cho­rym z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym li­zy­no­pryl, a na­stęp­nie w biop­sji mię­śnia z le­wej ko­mo­ry stwier­dzi­li u nich istot­ny spa­dek za­war­to­ści za­rów­no ko­la­ge­nu, jak i hy­drok­sy­pro­li­ny. Zmniej­sze­niu za­war­to­ści tkan­ki włók­ni­stej to­wa­rzy­szy­ła znacz­na po­pra­wa wskaź­ni­ków funk­cji roz­kur­czo­wej le­wej ko­mo­ry. Po­dob­nych zmian nie ob­ser­wo­wa­no w gru­pie kon­tro­l­nej le­czo­nej hy­dro­chlo­ro­tia­zy­dem. W obu ba­da­niach re­mi­sja zwłók­nie­nia by­ła znacz­nie więk­sza (istot­na sta­ty­stycz­nie) niż zmniej­sze­nie śred­ni­cy mio­cy­tu (nie­istot­ne sta­ty­stycz­nie). Po­wol­ne­mu zmniej­sza­niu się pod wpły­wem le­cze­nia prze­ciw­nad­ci­śnie­nio­we­go ma­sy mię­śnio­wej le­wej ko­mo­ry to­wa­rzy­szy więk­sza re­duk­cja za­war­to­ści ko­la­ge­nu. Nie ob­ser­wu­je­my za­tem su­ge­ro­wa­ne­go przez nie­któ­rych ba­da­czy pa­ra­dok­sal­ne­go wzro­stu od­set­ka tkan­ki włók­ni­stej w mię­śniu le­wej ko­mo­ry z po­gor­sze­niem jej funk­cji skur­czo­wej i roz­kur­czo­wej. Sku­tecz­ność blo­ko­wa­nia przez in­hi­bi­to­ry ACE syn­te­zy al­do­ste­ro­nu u cho­rych z nie­wy­dol­no­ścią ser­ca za­le­ży od po­li­mor­fi­zmu ge­nu I/D.25 U ok. 10-20% cho­rych z ge­no­ty­pem DD stwier­dza się pod­wyż­szo­ne stę­że­nie al­do­ste­ro­nu (al­do­ste­ro­ne esca­pe) po­mi­mo sto­so­wa­nia blo­ku­ją­cych syn­te­zę an­gio­ten­sy­ny II in­hi­bi­to­rów ACE w od­po­wied­nich daw­kach. Nie jest jed­nak ja­sne, czy nie­peł­ne blo­ko­wa­nie/ha­mo­wa­nie do­ty­czy syn­te­zy al­do­ste­ro­nu w nad­ner­czach, czy obej­mu­je rów­nież ścia­nę na­czy­nio­wą, a przede wszyst­kim mię­sień ser­co­wy.

Ko­rzyst­ny wpływ na za­war­tość ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym (biop­sja) i stę­że­nie pro­ko­la­ge­nu I (PIP) w su­ro­wi­cy cho­rych z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym po 12 mie­sią­cach le­cze­nia lo­sar­ta­nem ob­ser­wo­wa­li Lo­pez i wsp.26 Wy­ka­za­li oni rów­nież istot­ną ko­re­la­cję mię­dzy stę­że­niem PIP w su­ro­wi­cy a za­war­to­ścią ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym. Żad­nych istot­nych zmian nie ob­ser­wo­wa­no w gru­pie kon­tro­l­nej, le­czo­nej przez 12 mie­się­cy am­lo­dy­pi­ną, cho­ciaż w ba­da­niach do­świad­czal­nych na zwie­rzą­tach23 stwier­dzo­no ko­rzyst­ny wpływ an­ta­go­ni­stów wap­nia na zwłók­nie­nie le­wej ko­mo­ry. Jak do­tąd nie prze­pro­wa­dzo­no ba­dań oce­nia­ją­cych wpływ in­hi­bi­to­rów en­do­te­li­ny na zwłók­nie­nie ser­ca u lu­dzi, ist­nie­je jed­nak wie­le prze­sła­nek po­cho­dzą­cych z ba­dań na zwie­rzę­tach po­zwa­la­ją­cych ocze­ki­wać ko­rzyst­nych efek­tów.


An­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu
U cho­rych z nie­wy­dol­no­ścią ser­ca (kla­sa II­-III wg NY­HA, frak­cja wy­rzu­to­wa [EF] do 45%) po 4 mie­sią­cach le­cze­nia spi­ro­no­lak­to­nem w daw­ce 25 mg/24h istot­nie zmniej­szy­ła się ma­sa le­wej ko­mo­ry, wy­miar koń­co­wo­roz­kur­czo­wy i koń­co­wo­skur­czo­wy.28 Zmia­nom tym to­wa­rzy­szył istot­ny spa­dek stę­że­nia pro­ko­la­ge­nu ty­pu III (PIIIP) w su­ro­wi­cy i zmniej­sze­nie stę­że­nia pep­ty­du na­triu­re­tycz­ne­go ty­pu B (BNP). Au­to­rzy pra­cy stwier­dzi­li rów­nież istot­ną ko­re­la­cję (r=0,65, p do 0,001) mię­dzy zmia­na­mi ma­sy mię­śnio­wej le­wej ko­mo­ry a zmia­na­mi stę­że­nia PIIIP w su­ro­wi­cy. Za­ska­ku­ją­cy jest spa­dek stę­że­nia BNP. Wzrost stę­że­nia te­go pep­ty­du w su­ro­wi­cy u cho­rych z nie­wy­dol­no­ścią ser­ca jest wskaź­ni­kiem nie­ko­rzyst­ne­go ro­ko­wa­nia. BNP w wa­run­kach fi­zjo­lo­gicz­nych syn­te­ty­zo­wa­ny jest w mio­cy­tach ko­mo­ro­wych. Syn­te­za je­go wy­raź­nie wzra­sta w mia­rę wzro­stu na­prę­że­nia ścian le­wej ko­mo­ry i pro­gre­sji pro­ce­su prze­bu­do­wy. Nie­wy­klu­czo­ne za­tem, iż spi­ro­no­lak­ton, eli­mi­nu­jąc wpływ al­do­ste­ro­nu, ko­rzyst­nie od­dzia­łu­je na prze­bu­do­wę le­wej ko­mo­ry nie tyl­ko po­przez nor­ma­li­za­cję jej wy­mia­rów, zmniej­sze­nie ma­sy mię­śnio­wej, zmniej­sze­nie jej zwłók­nie­nia, ale rów­nież po­przez ha­mo­wa­nie eks­pre­sji ge­nów (syn­te­za BNP w mio­cy­tach le­wej ko­mo­ry) – pod­sta­wo­we­go me­cha­ni­zmu mo­le­ku­lar­ne­go prze­bu­do­wy ser­ca.

Wszyst­kie cy­to­wa­ne po­wy­żej ba­da­nia opar­te są na ma­łych ob­ser­wa­cjach kli­nicz­nych, jed­nak do­brze udo­ku­men­to­wa­nych. Bar­dziej prze­ko­nu­ją­cych ar­gu­men­tów na far­ma­ko­lo­gicz­ne moż­li­wo­ści zmniej­sze­nia za­war­to­ści ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym i wy­ni­ka­ją­ce z te­go ko­rzy­ści kli­nicz­ne do­star­cza ba­da­nie RA­LES.15 Wy­ka­za­no w nim, że te­ra­pia spi­ro­no­lak­to­nem w daw­ce 25 mg/24h przez 36 mie­się­cy zmniej­szy­ła umie­ral­ność o 30% (p do 0,001), po­nad­to znacz­nie po­pra­wił się prze­bieg kli­nicz­ny nie­wy­dol­no­ści ser­ca, a ko­niecz­ność ho­spi­ta­li­za­cji zmniej­szy­ła się o 35% (p do 0,001). Wy­nik ten trud­no jest wy­tłu­ma­czyć na­triu­re­tycz­nym dzia­ła­niem le­ku, nor­ma­li­za­cją stę­że­nia po­ta­su i ma­gne­zu czy też dzia­ła­niem an­ty­aryt­micz­nym. Au­to­rzy, roz­po­czy­na­jąc w 1995 r. ba­da­nie, za­kła­da­li rów­nież, że spo­dzie­wa­ny ko­rzyst­ny efekt bę­dzie czę­ścio­wo wy­ni­kał z prze­ciw­włók­nie­nio­we­go dzia­ła­nia an­ta­go­ni­sty re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu. Od­kry­cie w 2000 r. przez Tsu­ta­mo­to zwięk­szo­ne­go wy­chwy­tu al­do­ste­ro­nu przez nie­wy­dol­ny mię­sień ser­co­wy i ne­ga­tyw­nych na­stępstw te­go zja­wi­ska na pro­ces prze­bu­do­wy ser­ca 16,28 oraz od­kry­cie w 2001 r. przez Mi­zu­no i wsp.17 syn­te­zy al­do­ste­ro­nu w mię­śniu ser­co­wym i zwięk­szo­nej eks­pre­sji mRNA ACE pod je­go wpły­wem ujaw­ni­ło znacz­nie szer­sze moż­li­wo­ści dzia­ła­nia an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu po­przez blo­ko­wa­nie au­to­- i pa­ra­kryn­nej re­gu­la­cji me­ta­bo­li­zmu ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym. Hi­po­te­zę za­kła­da­ją­cą, że ko­rzyst­ny efekt an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu wy­ni­ka przede wszyst­kim z je­go prze­ciw­włók­nie­nio­we­go dzia­ła­nia, po­twier­dził Zan­nad i wsp.29

Po­wsta­je py­ta­nie, czy now­szy an­ta­go­ni­sta re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu – eple­re­non – sty­mu­lu­je rów­nie ko­rzyst­ne me­cha­ni­zmy? Lek bez wąt­pie­nia wy­ka­zu­je prze­wa­gę nad sta­rym i dzia­ła­ją­cym nie­wy­biór­czo spi­ro­no­lak­to­nem. Eple­re­non w po­rów­na­niu ze spi­ro­no­lak­to­nem ma ty­siąc­krot­nie mniej­sze po­wi­no­wac­two do re­cep­to­rów an­dro­ge­no­wych i stu­krot­nie mniej­sze po­wi­no­wac­two do pro­ge­ste­ro­no­wych, co w efek­cie za­pew­nia brak ta­kich po­wi­kłań, jak: gi­ne­ko­ma­stia, za­bu­rze­nia wzwo­du i za­bu­rze­nia mie­siącz­ko­wa­nia. Lek nie dzia­ła za po­śred­nic­twem ak­tyw­nych me­ta­bo­li­tów i nie wy­ka­za­no, aby był kar­cy­no­gen­ny. Tym istot­nym wła­sno­ściom to­wa­rzy­szą do­dat­ko­we nie­zwy­kłe ce­chy. Eple­re­non wpły­wa na pro­ce­sy we­wnątrz­ko­mór­ko­we, pro­wa­dząc do ko­rzyst­nych zmian w pro­ce­sie za­awan­so­wa­nej prze­bu­do­wy le­wej ko­mo­ry. W ba­da­niach do­świad­czal­nych na zwie­rzę­tach wy­ka­za­no, że eple­re­non, po­dob­nie jak spi­ro­no­lak­ton, ha­mu­je pro­ce­sy włók­nie­nia le­wej ko­mo­ry i w istot­ny spo­sób ogra­ni­cza apop­to­zę mio­cy­tów.30 Zmia­nom mor­fo­lo­gicz­nym to­wa­rzy­szy spa­dek ob­ję­to­ści koń­co­wo­roz­kur­czo­wej i koń­co­wo­skur­czo­wej le­wej ko­mo­ry oraz przy­rost frak­cji wy­rzu­to­wej. Prze­ży­wal­ność zwie­rząt z eks­pe­ry­men­tal­nym prze­ro­stem le­wej ko­mo­ry w na­stęp­stwie ha­mo­wa­nia nie­ko­rzyst­nej prze­bu­do­wy le­wej ko­mo­ry by­ła istot­nie dłuż­sza. 30 W ko­lej­nych pra­cach do­świad­czal­nych wy­ka­za­no, że lek wpły­wa na ko­mór­ko­we pro­ce­sy mo­le­ku­lar­ne. W po­za­wa­ło­wej prze­bu­do­wie le­wej ko­mo­ry nor­ma­li­zu­je nie tyl­ko stę­że­nie ko­la­ge­nu ty­pu I, ale i za­war­tość MMP­-13, gę­stość re­cep­to­rów AT1, ak­tyw­ność SER­CA2 ATP­-azy i syn­ta­zy tlen­ku azo­tu (pho­spho­-eNOS).31 Co wię­cej, wy­ka­za­no, że eple­re­non ha­mu­je eks­pre­sję bia­łek pło­do­wych (cięż­kie łań­cu­chy β­-mio­zy­ny, syn­te­za czyn­ni­ka na­triu­re­tycz­ne­go w ko­mór­kach mię­śnio­wych le­wej ko­mo­ry), zaś zmia­nom tym to­wa­rzy­szy po­pra­wa funk­cji le­wej ko­mo­ry, jej po­dat­no­ści i kształ­tu.31 Jak wia­do­mo, ko­mór­ko­we pro­ce­sy prze­bu­do­wy są moż­li­we przy uprzed­nich zmia­nach wła­sno­ści elek­trycz­nych ko­mó­rek mię­śnio­wych. In­ny­mi sło­wy – prze­bu­do­wa elek­trycz­na mu­si po­prze­dzać prze­bu­do­wę mor­fo­lo­gicz­ną ko­mór­ki mię­śnio­wej. 

Wy­ka­za­no, że eple­re­non rów­nież ko­rzyst­nie mo­dy­fi­ku­je wła­sno­ści elek­trycz­ne, pro­wa­dząc do nor­ma­li­za­cji po­ten­cja­łu czyn­no­ścio­we­go mio­cy­tu i syn­te­zy bia­łek re­cep­to­rów Ica i Ito.32 Dzię­ki tym wła­sno­ściom na­le­ży za­li­czyć go do le­ków naj­sku­tecz­niej wpły­wa­ją­cych na prze­bu­do­wę le­wej ko­mo­ry. Jest więc to lek na­le­żą­cy do pod­sta­wo­we­go ze­sta­wu środ­ków sto­so­wa­nych w le­cze­niu nie­wy­dol­no­ści ser­ca. W wy­żej cy­to­wa­nych ba­da­niach do­świad­czal­nych ko­rzyst­ne efek­ty po­da­wa­nia eple­re­no­nu by­ły wzmac­nia­ne sto­so­wa­niem do­dat­ko­wo in­hi­bi­to­rów ACE. Wy­ni­ki ba­dań eks­pe­ry­men­tal­nych uza­sad­nia­ją tę kom­bi­na­cję, oczy­wi­ście u cho­rych z wy­dol­ny­mi ner­ka­mi. Ob­ser­wa­cje kli­nicz­ne rów­nież po­twier­dza­ją sku­tecz­ność ta­kie­go le­cze­nia. 33 Ich au­to­rzy wy­ka­za­li, że pro­ces prze­bu­do­wy le­wej ko­mo­ry u cho­rych po za­wa­le ser­ca prze­bie­gał znacz­nie ko­rzyst­niej (rocz­na ob­ser­wa­cja z okre­so­wym ba­da­niem ECHO) w przy­pad­ku sko­ja­rzo­ne­go le­cze­nia in­hi­bi­to­rem ACE i an­ta­go­ni­stą re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu w po­rów­na­niu z sa­mym in­hi­bi­to­rem ACE. Sko­ja­rzo­ne­mu le­cze­niu i więk­szej po­pra­wie wskaź­ni­ków echo­kar­dio­gra­ficz­nych to­wa­rzy­szył po­nad­to znacz­niej­szy spa­dek stę­że­nia PIIINP w su­ro­wi­cy.

Wy­mow­nym do­wo­dem na po­twier­dze­nie tej te­zy są wy­ni­ki ba­da­nia 4E.34 Wy­ka­za­no w nim, że po­łą­cze­nie eple­re­no­nu i ena­la­pry­lu w więk­szym stop­niu re­du­ku­je ma­sę le­wej ko­mo­ry niż każ­dy lek z osob­na. Obec­nie wy­da­je się, że po­łą­cze­nie tych le­ków cha­rak­te­ry­zu­je bar­dzo wy­so­ka sku­tecz­ność kli­nicz­na po­twier­dzo­na re­duk­cją twar­dych pa­ra­me­trów oce­ny koń­co­wej.

No­wa ja­kość: ba­da­nie EPHES­SUS
W 2003 r. opu­bli­ko­wa­no wy­ni­ki ba­da­nia EPHES­SUS,35 w któ­rym cho­rym z dys­funk­cją le­wej ko­mo­ry po­da­wa­no eple­re­non w daw­ce 25-50 mg. Po 16 mie­sią­cach ob­ser­wa­cji lek re­du­ko­wał cał­ko­wi­tą umie­ral­ność o 15%, ser­co­wo­-na­czy­nio­wą o 17% oraz zgo­ny na­głe o 21%. U cho­rych z EF mniejsze niż 30% wy­ni­ki by­ły jesz­cze lep­sze. Oprócz znacz­nej re­duk­cji umie­ral­no­ści ob­ser­wo­wa­no rów­nież istot­nie mniej­szą czę­stość ho­spi­ta­li­za­cji z po­wo­du za­ostrze­nia nie­wy­dol­no­ści ser­ca. U nie­mal 90% cho­rych sto­so­wa­no rów­no­cze­śnie in­hi­bi­to­ry ACE. W po­rów­na­niu z wy­ni­ka­mi ba­dań RA­LES eple­re­non był znacz­ne sku­tecz­niej­szy i le­piej to­le­ro­wa­ny niż spi­ro­no­lak­ton. Szcze­gól­nie za­ska­ku­ją­ca by­ła znacz­na re­duk­cja zgo­nów na­głych, któ­ra w pierw­szych 30 dniach po za­wa­le w po­rów­na­niu z gru­pą pla­ce­bo zmniej­szy­ła się o 37%. 36 Eple­re­non w daw­ce 25 mg za­le­ca­no cho­rym z EF mniejsze niż 40% śred­nio 7 dni po za­wa­le ser­ca. Wy­ni­ki te by­ły rów­nie ko­rzyst­ne u cho­rych ze współ­ist­nie­ją­cą cu­krzy­cą lub nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym.37 Do­wo­dzą one, że lek na­le­ży wpro­wa­dzić do le­cze­nia w trak­cie ho­spi­ta­li­za­cji u każ­de­go cho­re­go ze świe­żym za­wa­łem ser­ca i współ­ist­nie­ją­cy­mi ob­ja­wa­mi dys­funk­cji le­wej ko­mo­ry. Za­le­ce­nie to zo­sta­ło wy­raź­nie pod­kre­ślo­ne w ostat­nich ame­ry­kań­skich re­ko­men­da­cjach do­ty­czą­cych te­ra­pii za­wa­łu ser­ca.38

Pod­su­mo­wu­jąc, eple­re­non jest nie­zwy­kle sku­tecz­nym le­kiem: istot­nie re­du­ku­je umie­ral­ność w za­wa­le ser­ca, ko­rzyst­nie wpły­wa na po­za­wa­ło­wą prze­bu­do­wę le­wej ko­mo­ry i zmniej­sza ko­niecz­ność ho­spi­ta­li­za­cji z po­wo­du za­ostrze­nia nie­wy­dol­no­ści ser­ca. Wy­ni­ki ba­dań eks­pe­ry­men­tal­nych jed­no­znacz­nie do­wo­dzą, że sku­tecz­ność ta wy­ni­ka przede wszyst­kim z wie­lo­ra­kie­go głę­bo­kie­go wpły­wu le­ku na pro­ce­sy mo­le­ku­lar­ne re­gu­lu­ją­ce syn­te­zą tkan­ki łącz­nej, bia­łek kurcz­li­wych i bia­łek re­cep­to­ro­wych w mię­śniu ser­co­wym.


: Wyślij Wiadomość.


Przetłumacz ten tekst na 91 języków
Procedura tłumaczenia na 91 języków została rozpoczęta. Masz wystarczającą ilość środków w wirtualnym portfelu: PULA . Uwaga! Proces tłumaczenia może trwać nawet kilkadziesiąt minut. Automat uzupełnia tylko puste tłumaczenia a omija tłumaczenia wcześniej dokonane. Nieprawidłowy użytkownik. Twój tekst jest właśnie tłumaczony. Twój tekst został już przetłumaczony wcześniej Nieprawidłowy tekst. Nie udało się pobrać ceny tłumaczenia. Niewystarczające środki. Przepraszamy - obecnie system nie działa. Spróbuj ponownie później Proszę się najpierw zalogować. Tłumaczenie zakończone - odśwież stronę.

: Podobne ogłoszenia.

Zakup zwierząt pociągowych.

metoda jest obojętna , ważny jest skutek.

Panel podłogowy: dąb imbirowy

: Nazwa: Panel podłogowy: : Model nr.: : Typ: Deska dwuwarstwowa : Czas dostawy: 96 h : Pakowanie: pakiet do 30 kg lub paleta do 200 kg : Waga: : Materiał: Drewno : Pochodzenie: Polska . Europa : Dostępność: detalicznie. natomiast hurt tylko po umówieniu…

Jeden z niedokończonych obelisków leżących w kamieniołomie Asuanu wykonany z niezwykle twardego różowego granitu.

Jeden z niedokończonych obelisków leżących w kamieniołomie Asuanu wykonany z niezwykle twardego różowego granitu. Czy starożytny architekt używał narzędzia, które mogło wydobyć twardy granit różany jak lody? Jak można było to osiągnąć za pomocą dłut i…

BLM. Company. Centrifugal clutches for small and large applications.

About BLM Automatic Clutch At BLM Automatic Clutch , we produce two main designs. Our Four Block Series clutches (1/4-50 HP) find application in chippers, tampers, concrete pumps, mortar mixers and conveyors, refrigeration, etc. Our Six Block Series (up…

Дарахти қаҳва, парвариши қаҳва дар деги, кай коштани қаҳва:

Дарахти қаҳва, парвариши қаҳва дар деги, кай коштани қаҳва: Қаҳва як растании нотамом аст, аммо ба шароити хона комилан таҳаммул мекунад. Вай рентген офтобӣ ва замини хеле тареву дӯстдоштаро дӯст медорад. Бубинед, ки чӣ тавр дар як деги дарахти какао…

パート2:すべての星座の解釈による大天使:

パート2:すべての星座の解釈による大天使: 多くの宗教的なテキストと精神的な哲学は、整然とした計画が設定された時間と場所で、そして特定の両親に私たちの誕生を支配することを示唆しています。したがって、私たちが生まれた日付は偶然ではありません。 新生の機会が与えられると、人生の教訓と成長を学ぶのに最も適していると感じる星座を選択する機会が与えられます。 干支に12の兆候があることは偶然ではありません。…

ഇത് എല്ലാം വിശദീകരിക്കുന്നു: രാശിചിഹ്നങ്ങൾ നിറങ്ങളും വികാരങ്ങളും രൂപങ്ങളും സംയോജിപ്പിക്കുന്നു. വിധി നിർണ്ണയിക്കുന്നത് അവയുടെ സംഖ്യകളാണ്:12

ഇത് എല്ലാം വിശദീകരിക്കുന്നു: രാശിചിഹ്നങ്ങൾ നിറങ്ങളും വികാരങ്ങളും രൂപങ്ങളും സംയോജിപ്പിക്കുന്നു. വിധി നിർണ്ണയിക്കുന്നത് അവയുടെ സംഖ്യകളാണ്: അവിശ്വാസത്തിലെ സംശയാസ്പദമായ ഓരോ മനസ്സും ഒരു പ്രത്യേക മാസത്തിൽ ജനിച്ച asons തുക്കളും ജീവിയുടെ ശക്തിയും തമ്മിലുള്ള…

mRNA-1273:臨床試験の準備が整ったコロナウイルスワクチン:

mRNA-1273:臨床試験の準備が整ったコロナウイルスワクチン:   臨床試験の準備ができているコロナウイルスワクチン マサチューセッツ州ケンブリッジのバイオテクノロジー企業Modernaは、急速に広まっているCovid-19ウイルス用のワクチンmRNA-1273が間もなく米国で第1相臨床試験に移行すると発表しました。新しいワクチンの最初のバッチは、すでに国立アレルギー感染症研究所(NIAID)に送られています。…

FORTANE. Company. Wood Flooring Adhesive Systems.

Fortane™ Wood Flooring Adhesive Systems consists of urethane adhesives, moisture vapor & acoustical membranes, and an environmentally friendly cleaner. With over 35 years of experience, Fortane’s R&D team specifically developed Fortane™ Wood Flooring…

Torebka

: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : Opis. : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : DETALE HANDLOWE: : Kraj: ( Polska ) : Zasięg…

GRAN-PŁYT. Produkcja. Wyroby z kamieni naturalnych.

Firma Gran-Płyt powstała w 1993 roku. Zajmujemy się produkcją oraz sprzedażą wyrobów z kamieni naturalnych - polskich, a także importowanych z całego świata. W naszej ofercie są nagrobki: pojedyncze podwójne grobowce. Zajmujemy się także produkcją:…

4433AVA. LASER HYDRO. Krim malam. regenerasi dengan aksi yang berkepanjangan. Nachtcreme. regeneriert mit längerer Wirkung.

HYDRO LASER. Krim malam. regenerasi tindakan berkepanjangan. Kode Katalog / Index: 4433AVA. Kategori: Kosmetik Hydro Laser takdir krim wajah di malam hari jenis kosmetik krim tindakan hidrasi, peremajaan, revitalisasi Pojemność50 ml / 1.7 fl. ons…

5621AVA. Asta सी सेल्युलर कायाकल्प. चेहरा साठी Serum. मान आणि चेहरा साठी क्रीम. संवेदनशील त्वचेसाठी क्रीम.

Asta सी सेल्युलर पुन्हा जोम. कोड कॅटलॉग / अनुक्रमणिका: 5621AVA. वर्ग: Asta सी सौंदर्यप्रसाधन कारवाई antyoksydacja, निघणे, उचल, असू, पुन्हा जोम, रंग सुधारणा करणे, लाकूड गुळगुळीत अर्ज द्रव प्रकार उटणे द्रव gel क्षमता 30 मि.ली. / 1 fl.oz. नैसर्गिक…

Klocki

: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : Opis. : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : DETALE HANDLOWE: : Kraj: ( Polska ) : Zasięg…

Budeme umírat. Každý z nás. Ale co se stane, když jsme mrtví? A existuje život po smrti? Těmito otázkami se lidé vždy zabývali.

Hledáte Věčnost? Smrt a následky: Budeme umírat. Každý z nás. Ale co se stane, když jsme mrtví? A existuje život po smrti? Těmito otázkami se lidé vždy zabývali. Různé přístupy, protichůdná zjištění Byl to úspěšný hudební manažer. Dnes je podnikatelem a…

Ważniejszych 17 - tu władców starożytnej wielkiej dynastii sarmacko-lehickiej z pocztu 93 władców tego okresu

Ważniejszych 17 - tu władców starożytnej wielkiej dynastii sarmacko-lehickiej z pocztu 93 władców tego okresu (2078 pn.e. – 454 n.e.), o których mamy nieco więcej informacji źródłowych - część 1: Starożytność 1/ Sarmata – władca pierwszy (2078-2025…

VALVECOMPANY. Company. High quality valves. Ball valves. Gate valves.

The Valve Company is the name trusted throughout Western Australia for supplying quality valves to commercial and heavy industry with reliable service and advice to match. We are a privately owned and operated company with excellent knowledge of the WA…

Budynek Mercier w Nowym Orleanie.

Budynek Mercier w Nowym Orleanie. Zbudowany w 1887 r. Stał się domem towarowym Maison Blanche w 1897 r. Zburzony w 1907 r., Kiedy Maison Blanche przeniósł się do nowej lokalizacji.

6ఫ్లూ లక్షణాలు: ఇన్ఫ్లుఎంజా సంక్రమణ మార్గాలు మరియు సమస్యలు:

ఫ్లూ లక్షణాలు: ఇన్ఫ్లుఎంజా సంక్రమణ మార్గాలు మరియు సమస్యలు: ఇన్ఫ్లుఎంజా అనేది సహస్రాబ్దికి మనకు తెలిసిన ఒక వ్యాధి, ఇప్పటికీ కాలానుగుణ పున ps స్థితిలో ఇది త్వరగా మన పాదాలను నరికివేస్తుంది మరియు చాలా కాలం పాటు వృత్తిపరమైన కార్యకలాపాల నుండి మమ్మల్ని…

Dames sportbroeken en hoge hakken, dat is baksteen succes.

Dames sportbroeken en hoge hakken, dat is baksteen succes. Tot voor kort werden dames joggingbroeken alleen geassocieerd met sport, en nu zijn ze de must-have van het seizoen, ook in elegante stileringen. Sinds enkele jaren op de modecatwalks kunnen we…

Sarkofagi gigantów były znalezione w piaskowcach w wielu miejscach w Chinach.

Na trzecim zdjęciu widoczny jest gigant znaleziony w Chinach i owinięty w biały całun, w taki w jaki zawinięty był Jezus. Sarkofagi gigantów były znalezione w piaskowcach w wielu miejscach w Chinach.

Gawo 2: Angelo akulu Otanthauzira Ndi Zizindikiro Zonse za Zodiac:

Gawo 2: Angelo akulu Otanthauzira Ndi Zizindikiro Zonse za Zodiac: Zolemba zambiri zachipembedzo komanso malingaliro auzimu amati lingaliro lamadongosolo limayang'anira kubadwa kwathu panthawi ndi nthawi komanso kwa makolo. Ndipo chifukwa chake masiku…

דרעססעס, רעקל, היטל פֿאַר אַקטיוו גערלז:66

דרעססעס, רעקל, היטל פֿאַר אַקטיוו גערלז: אַלע גערלז אַחוץ הויזן און טראַקקסויץ זאָל האָבן בייַ מינדסטער אַ ביסל פּערז פון באַקוועם און וניווערסאַל דרעסיז אין זייער גאַרדעראָב. דער פאָרשלאָג פון די קראָם כּולל דעריבער מאָדעלס אין סאַבדוד פארבן, גרוי,…

Portfel :

: DETALE TECHNICZNE: : Nazwa: Portfel : :portmonetka : Model nr.: : Typ: : Czas dostawy: 72h : Pakowanie: : Waga: : Materiał: Materiał Skóra licowa Inne : Pochodzenie: Chiny Polska : Dostępność: Średnia : Kolor: Różna kolorystyka : Nadruk : Brak : Próbki…

Sharaabaadyada ragga: Awoodda naqshadaha iyo midabbada: Raaxada ayaa ka sarreysa:

Sharaabaadyada ragga: Awoodda naqshadaha iyo midabbada: Raaxada ayaa ka sarreysa: Mar, sharaabaadyada ragga waxay ahayd in lagu qariyo surwaalka hoostiisa ama gebi ahaanba aan muuqan. Maanta, aragtida qaybtan dharka labiska ayaa gabi ahaanba is bedeshay…

GERARDCANADAMETALROOFING. Manufacturer. Stone coated metal roofing and steel roof systems.

Gerard Canada Metal Roofing serving Peterborough and the Kawartha’s, including Lindsay, Cobourg, Port Hope, Port Perry, Lakefield, Millbrook, Bancroft, Toronto and the GTA, Oshawa, Whitby, Pickering, Ajax, Bowmanville, Markham and all surrounding areas.…