Zwłók­nie­nie mię­śnia le­wej ko­mo­ry serca. Od pod­staw mo­le­ku­lar­nych do prak­ty­ki kli­nicz­nej
prof. dr hab. med. Stefan Grajek
I Klinika Kardiologii UM, Poznań
Medycyna po Dyplomie 2009; 18/4:62-67
Program edukacyjny koordynowany przez prof. dr. hab. med. Waldemara Banasiaka

Ad­res do ko­re­spon­den­cji: prof. dr hab. med. Ste­fan Gra­jek, I Kli­ni­ka Kar­dio­lo­gii UM, Po­znań, ul. Dłu­ga 1/2, tel. (61)854 91 96


Ro­la tkan­ki włók­ni­stej w mię­śniu ser­co­wym:
Tkan­ka włók­ni­sta mię­śnia ser­co­we­go dzie­li się na na­mię­sną (epi­mi­sium), omię­sną (pe­ri­mi­sium) i śród­mię­sną (en­do­mi­sium). Te wy­spe­cja­li­zo­wa­ne struk­tu­ry two­rzą łącz­not­kan­ko­wy szkie­let pod­trzy­mu­ją­cy ko­mór­ki mię­śnio­we, du­że na­czy­nia i ka­pi­la­ry (szcze­gól­ny ro­dzaj po­łą­czeń umoż­li­wia ich droż­ność pod­czas skur­czu).1 Tkan­ka włók­ni­sta za­po­bie­ga po­nad­to nad­mier­ne­mu roz­cią­gnię­ciu ko­mó­rek mię­śnio­wych, po­wsta­wa­niu tęt­nia­ków i pęk­nięć mię­śnia ser­ca. Jej ana­to­micz­na funk­cja po­le­ga za­tem na sta­bi­li­za­cji struk­tu­ry mię­śnio­wej pra­cu­ją­ce­go ser­ca. Ta skom­pli­ko­wa­na sia­tecz­ko­wa struk­tu­ra two­rzy bez­po­śred­nie po­łą­cze­nia (na po­zio­mie prąż­ków Z sar­ko­me­rów) mię­dzy są­sia­du­ją­cy­mi i uło­żo­ny­mi rów­no­le­gle do osi dłu­giej mio­cy­ta­mi.1 Prze­ni­ka­ją­ce do wnę­trza mio­cy­tów mi­kro­fi­la­men­ty ko­la­ge­nu łą­czą się (sys­tem in­te­gryn) z cy­tosz­kie­le­tem mio­cy­tu. Po­łą­cze­nia te prze­no­szą ze­wnętrz­ne ob­cią­że­nia he­mo­dy­na­micz­ne do wnę­trza mio­cy­tu i ko­or­dy­nu­ją prze­no­sze­nie sił ge­ne­ro­wa­nych pod­czas skur­czu mio­cy­tów, jed­no­cze­śnie za­po­bie­ga­jąc ich ze­śli­zgnię­ciu (slip­pa­ge) pod­czas pra­cy. Trans­mi­sja ge­ne­ro­wa­nych sił i ob­cią­żeń w obie stro­ny to za­sad­ni­cza, czyn­no­ścio­wa funk­cja tkan­ki włók­ni­stej mię­śnia ser­co­we­go. Trze­cią, oprócz ana­to­micz­nej i czyn­no­ścio­wej, funk­cją tkan­ki włók­ni­stej jest jej nie­zwy­kła ak­tyw­ność hu­mo­ral­na. Ak­tyw­ny fi­bro­blast znaj­du­ją­cy się w ma­cie­rzy śród­ko­mór­ko­wej (extra­cel­lu­lar ma­trix) od­gry­wa istot­ną ro­lę w au­to­kryn­nej i pa­ra­kryn­nej re­gu­la­cji mię­śnia ser­co­we­go. Na przy­kład prze­rost mio­cy­tów jest moż­li­wy dzię­ki czyn­ni­kom hu­mo­ral­nym wy­dzie­la­nym przez fi­bro­bla­sty,2-4 zaś do syn­te­zy ko­la­ge­nu nie­zbęd­na jest rów­nież ak­tyw­ność hu­mo­ral­na mio­cy­tów.5,6 Wzrost ak­tyw­no­ści ukła­du re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na­-al­do­ste­ron (RAA) w znacz­nej mie­rze in­du­ko­wa­ny jest przez tkan­kę włók­ni­stą, po­dob­nie jak syn­te­za bra­dy­ki­ni­ny, pro­sta­glan­dyn, wie­lu me­dia­to­rów pro­ce­su za­pal­ne­go i en­do­te­li­ny.7 Na po­wierzch­ni fi­bro­bla­stu znaj­du­ją się licz­ne re­cep­to­ry po­zwa­la­ją­ce od­bie­rać sty­mu­la­cję ukła­du re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na, en­do­te­li­ny, al­do­ste­ro­nu, ka­te­cho­la­min.7 W wy­ni­ku en­do­kryn­nej oraz miej­sco­wej au­to­- i pa­ra­kryn­nej re­gu­la­cji kon­tro­lo­wa­na jest syn­te­za i za­war­tość ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym.

Zwłók­nie­nie mię­śnia ser­co­we­go
Na każ­dą for­mę he­mo­dy­na­micz­ne­go ob­cią­że­nia fi­bro­bla­sty od­po­wia­da­ją zwięk­szo­ną syn­te­zą ko­la­ge­nu. U lu­dzi za­rów­no w ba­da­niach au­top­syj­nych,9 jak i przy­ży­cio­wych (biop­sja)10 stwier­dzo­no wzrost bez­względ­nej i frak­cyj­nej (pro­cen­to­wej) za­war­to­ści ko­la­ge­nu w każ­dym ty­pie prze­ro­stu le­wej ko­mo­ry.8,11

Zwłók­nie­nie, tj. frak­cyj­ny wzrost za­war­to­ści ko­la­ge­nu, róż­ni się od je­go bez­względ­ne­go przy­ro­stu to­wa­rzy­szą­ce­go każ­dej for­mie prze­ro­stu mio­cy­tów. Przy­rost tkan­ki włók­ni­stej pro­por­cjo­nal­ny do przy­ro­stu ma­sy mię­śnio­wej jest nie­zbęd­ny do pra­wi­dło­we­go funk­cjo­no­wa­nia mię­śnia ser­co­we­go. Nad­mier­ny i nie­pro­por­cjo­nal­ny przy­rost ko­la­ge­nu po­wo­do­wa­ny zwięk­szo­ną je­go syn­te­zą (np. za­pa­le­nie mię­śnia ser­co­we­go) lub zmniej­szo­ną de­gra­da­cją (pier­wot­ne kar­dio­mio­pa­tie roz­strze­nio­we) czy ko­niecz­no­ścią wy­peł­nia­nia ubyt­ków po mar­twi­cy mio­cy­tów (cho­ro­ba nie­do­krwien­na) pro­wa­dzi do zwięk­sze­nia je­go od­set­ka i rze­czy­wi­ste­go zwłók­nie­nia. W ba­da­niach wła­snych w róż­nych for­mach prze­ro­stu le­wej ko­mo­ry (ma­sa >250 g) stwier­dzi­li­śmy za­war­tość ko­la­ge­nu do­cho­dzą­cą do 25-30%.9 Ko­mór­ki tkan­ki łącz­nej (fi­bro­cy­ty, fi­bro­bla­sty, vic [va­lvu­lar in­ter­sti­tial cells], ko­mór­ki śród­błon­ka) sta­no­wią mniej niż 20% ma­sy le­wej ko­mo­ry, jed­nak ilo­ścio­wo to po­nad 80% licz­by ko­mó­rek w mię­śniu ser­co­wym. Są to ko­mór­ki o nie­zwy­kłej ak­tyw­no­ści. Fi­bro­blast prze­twa­rza ok. 3,5 mln mo­le­kuł pro­to­ko­la­ge­nu na go­dzi­nę i w prze­ci­wień­stwie do mio­cy­tu ma nad­zwy­czaj­ną zdol­ność do pro­li­fe­ra­cji. Tyl­ko w mię­śniu ser­co­wym i ścia­nie na­czy­nio­wej pod wpły­wem tkan­ko­wych czyn­ni­ków wzro­stu (α­-FGF, β­-FGF, PDGF, TGF­-β1, TGF­-β2 i in.) fi­bro­blast zmie­nia swój fe­no­typ w kie­run­ku mio­fi­bro­bla­stu. W sar­ko­pla­zmie po­ja­wia­ją się mio­fi­la­men­ty ak­ty­ny i ko­mór­ka na­bie­ra zdol­no­ści do ak­tyw­ne­go peł­za­nia. Wła­ści­wo­ści te są szcze­gól­nie przy­dat­ne w pro­ce­sie go­je­nia mar­twi­cy po­za­wa­ło­wej i uela­stycz­nie­nia bli­zny (zmniej­szo­na po­dat­ność na bier­ne roz­cią­ga­nie). Ak­tyw­ne fi­bro­bla­sty two­rzą z cien­kich mi­kro­fi­bry­li syn­te­ty­zo­wa­nych w ich wnę­trzu przede wszyst­kim I i III typ ko­la­ge­nu. Typ I, sztyw­ny, z któ­re­go zbu­do­wa­na jest omię­sna, sta­no­wi ok. 60% ko­la­ge­nu, zaś typ III, ela­stycz­ny, mor­fo­lo­gicz­ny sub­strat bu­do­wy śród­mię­snej – ok. 40%. W prze­ro­ście le­wej ko­mo­ry po­cząt­ko­wo zwięk­sza się za­war­tość ko­la­ge­nu ty­pu III, w póź­niej­szej fa­zie do­mi­nu­je sztyw­ny typ I.12 Syn­te­za ko­la­ge­nu na­stę­pu­je bar­dzo szyb­ko. W cią­gu do­by ok. 5% ca­łej pu­li ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym ule­ga cał­ko­wi­tej wy­mia­nie. Oko­ło 60% do­bo­wej syn­te­zy ko­la­ge­nu ule­ga de­gra­da­cji w ob­rę­bie sa­mych fi­bro­bla­stów, zaś po­zo­sta­łe 40% w ob­rę­bie ma­cie­rzy śród­ko­mór­ko­wej w wy­ni­ku kon­tro­lo­wa­nej rów­no­wa­gi mię­dzy me­ta­lo­pro­te­ina­za­mi (MMP) a ich tkan­ko­wy­mi in­hi­bi­to­ra­mi (TIMP).7 Ta nie­zwy­kła dy­na­mi­ka ob­ro­tu ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym da­je na­dzie­ję na moż­li­wość far­ma­ko­lo­gicz­ne­go zmniej­sza­nia za­war­to­ści ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym.

Ro­la al­do­ste­ro­nu w pro­ce­sie włók­nie­nia mię­śnia ser­co­we­go
Z ba­dań eks­pe­ry­men­tal­nych wy­ni­ka, że al­do­ste­ron nie­za­leż­nie od ak­ty­wa­cji an­gio­ten­sy­ny II pro­wa­dzi do zwłók­nie­nia mię­śnia ser­co­we­go. Bril­la i wsp.14 wy­ka­za­li, iż an­ta­go­ni­sta re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu w ma­łych daw­kach, nie ob­ni­ża­jąc ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go, w istot­ny spo­sób za­po­bie­gał zwłók­nie­niu mię­śnia le­wej ko­mo­ry. W prze­pro­wa­dzo­nych do­tych­czas ana­li­zach wpły­wu mi­ne­ra­lo­kor­ty­ko­idów na zwłók­nie­nie ser­ca u lu­dzi uwzględ­nia­no ogól­no­ustro­jo­wą re­gu­la­cję en­do­kryn­ną. Po­wyż­sze za­ło­że­nie sta­no­wi­ło teo­re­tycz­ną prze­słan­kę ba­da­nia RA­LES,15 oce­nia­ją­ce­go wpływ spi­ro­no­lak­to­nu w ma­łych daw­kach na prze­bieg prze­wle­kłej nie­wy­dol­no­ści ser­ca u lu­dzi. Od te­go cza­su na­sza wie­dza o wpły­wie al­do­ste­ro­nu na mię­sień ser­co­wy, szcze­gól­nie w pro­ce­sie je­go prze­bu­do­wy, zo­sta­ła po­sze­rzo­na i wie­le ocen mu­si ulec prze­war­to­ścio­wa­niu. W 2000 r. Tsu­ta­mo­to i wsp.16 do­wie­dli, że za­rów­no u osób zdro­wych, jak i z upo­śle­dzo­ną po za­wa­le ser­ca funk­cją le­wej ko­mo­ry do­cho­dzi do wzro­stu wy­chwy­tu al­do­ste­ro­nu przez ko­mór­ki mię­śnia ser­co­we­go, zaś me­cha­nizm ten blo­ko­wa­ny jest przez spi­ro­no­lak­ton. Au­to­rzy te­go ba­da­nia w dal­szych pra­cach wy­ka­za­li, iż zwięk­szo­ny wy­chwyt al­do­ste­ro­nu przez mię­sień ser­co­wy od­gry­wa istot­ną ro­lę w nie­ko­rzyst­nym prze­bie­gu po­za­wa­ło­wej prze­bu­do­wy (zwięk­sze­nie ob­ję­to­ści i ma­sy le­wej ko­mo­ry).24 W 2001 r. Mi­zu­no i wsp.17 do­szli do jesz­cze bar­dziej za­ska­ku­ją­cych wnio­sków. Stwier­dzi­li wzrost za­war­to­ści al­do­ste­ro­nu w ob­rę­bie mię­śnia ser­co­we­go u osób z po­za­wa­ło­wą nie­wy­dol­no­ścią ser­ca. Ba­da­nie to do­star­cza no­wych in­for­ma­cji o pa­to­ge­ne­zie zwłók­nie­nia, ujaw­nia­jąc oprócz en­do­kryn­nej au­to­- i pa­ra­kryn­ną re­gu­la­cję mi­ne­ra­lo­kor­ty­ko­idów, z ich wpły­wem na me­ta­bo­lizm ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym. Ta sa­ma gru­pa ba­da­czy w ho­dow­li kar­dio­mio­cy­tów in vi­tro wy­ka­za­ła, że al­do­ste­ron w prze­ci­wień­stwie do an­gio­ten­sy­ny II zwięk­sza eks­pre­sję mRNA dla en­zy­mu kon­wer­tu­ją­ce­go (ACE) w mię­śniu ser­co­wym,18 zaś spi­ro­no­lak­ton blo­ku­je to dzia­ła­nie. Al­do­ste­ron za­tem nie tyl­ko po­wo­du­je włók­nie­nie w mię­śniu ser­co­wym, ale też zwięk­sza wy­twa­rza­nie an­gio­ten­sy­ny II z peł­ny­mi te­go kon­se­kwen­cja­mi, m.in. dal­szym wzro­stem syn­te­zy al­do­ste­ro­nu.

Pod­wyż­szo­ne stę­że­nie al­do­ste­ro­nu czyn­ni­kiem ry­zy­ka po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych
Po raz pierw­szy o znacz­nym wzro­ście al­do­ste­ro­nu w su­ro­wi­cy cho­rych po za­wa­le ser­ca do­nie­śli Kil­lip i Kim­ball w 1967 r.19 Wy­ka­za­li oni, że pod­wyż­szo­ne stę­że­nia al­do­ste­ro­nu ko­re­lo­wa­ły ze stop­niem nie­wy­dol­no­ści le­wo­ko­mo­ro­wej, dys­ki­ne­zą le­wej ko­mo­ry i obec­no­ścią po­za­wa­ło­we­go tęt­nia­ka. W 1990 r. Sved­berg i wsp.20 wy­ka­za­li nie­ko­rzyst­ne pro­gno­stycz­nie zna­cze­nie pod­wyż­szo­ne­go stę­że­nia al­do­ste­ro­nu w su­ro­wi­cy. W za­awan­so­wa­nej nie­wy­dol­no­ści le­wej ko­mo­ry (ba­da­nie CON­SEN­SUS) w gru­pie zmar­łych re­je­stro­wa­no w su­ro­wi­cy istot­nie więk­sze stę­że­nia al­do­ste­ro­nu niż u cho­rych, któ­rzy prze­ży­li okres ob­ser­wa­cji. Po­wyż­sze spo­strze­że­nia zo­sta­ły po­twier­dzo­ne w du­żej oce­nie kli­nicz­nej 356 cho­rych ze świe­żym za­wa­łem ser­ca.21

Bey­gui i wsp.21 (sto­su­jąc ana­li­zę kwar­ty­lo­wą) do­wie­dli, że cho­rzy z naj­wyż­szy­mi stę­że­nia­mi al­do­ste­ro­nu w su­ro­wi­cy ma­ją naj­gor­sze ro­ko­wa­nie w okre­sie we­wnątrz­sz­pi­tal­nym świe­że­go za­wa­łu ser­ca. Co wię­cej, w trak­cie 6-mie­sięcz­nej ob­ser­wa­cji wy­ka­za­no, iż umie­ral­ność by­ła naj­wyż­sza u cho­rych z naj­wyż­szy­mi stę­że­nia­mi al­do­ste­ro­nu w su­ro­wi­cy.21 Zja­wi­sko to nie za­le­ża­ło od wie­ku cho­rych, wy­ni­ku re­per­fu­zji czy nie­wy­dol­no­ści le­wo­ko­mo­ro­wej. Au­to­rzy po­stu­lu­ją, że uzy­ska­ne wy­ni­ki upo­waż­nia­ją do re­ko­men­do­wa­nia wcze­sne­go włą­cze­nia an­ta­go­ni­sty al­do­ste­ro­nu do le­cze­nia świe­że­go za­wa­łu ser­ca.

Hay­ashi i wsp.22 po­da­wa­li cho­rym w ostrej fa­zie za­wa­łu ser­ca an­ta­go­ni­stę re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu. W pierw­szej do­bie po sku­tecz­nej re­wa­sku­la­ry­za­cji (PCI) po­da­wa­no 200 mg kan­re­ona­tu (do­żyl­ny an­ta­go­ni­sta re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu nie­do­stęp­ny w Pol­sce), a na­stęp­nie przez mie­siąc spi­ro­no­lak­ton w daw­ce 25 mg/24h łącz­nie z ena­la­pry­lem w daw­ce 10-20 mg/24h. Po tym okre­sie w gru­pie le­czo­nych spi­ro­no­lak­to­nem ob­ser­wo­wa­no znacz­nie mniej­szą roz­strzeń le­wej ko­mo­ry i więk­szą frak­cję wy­rzu­to­wą. Tym ko­rzyst­nym zmia­nom he­mo­dy­na­micz­nym to­wa­rzy­szy­ła mniej­sza eks­trak­cja al­do­ste­ro­nu w mię­śniu ser­co­wym i mniej­sze stę­że­nie pro­pep­ty­du ko­la­ge­nu III (PIIINP) w su­ro­wi­cy. Pod­wyż­szo­ne stę­że­nie te­go me­ta­bo­li­tu ko­re­lo­wa­ło na­to­miast ze wzro­stem ob­ję­to­ści koń­co­wo­roz­kur­czo­wej le­wej ko­mo­ry.22 Wy­ni­ki tych ba­dań jed­no­znacz­nie do­wo­dzą, że u cho­rych ze świe­żym za­wa­łem ser­ca pod­wyż­szo­ne stę­że­nie al­do­ste­ro­nu jest wskaź­ni­kiem nie­ko­rzyst­ne­go ro­ko­wa­nia, czyn­ni­kiem ry­zy­ka po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych i zgo­nu.

Moż­li­wo­ści far­ma­ko­lo­gicz­nej in­ge­ren­cji w pro­ces włók­nie­nia
In­hi­bi­to­ry ukła­du RAA
W ba­da­niach do­świad­czal­nych na zwie­rzę­tach czę­sto wy­ka­zy­wa­no re­mi­sję zwłók­nie­nia pod wpły­wem wie­lu le­ków, jed­nak wy­ni­ki te nie za­wsze znaj­do­wa­ły po­twier­dze­nie u lu­dzi. Ba­da­nia pro­wa­dzo­ne z udzia­łem lu­dzi by­ły utrud­nio­ne ze wzglę­du na ko­niecz­ność wy­ko­na­nia se­ryj­nych biop­sji i do­pie­ro ozna­cza­nie me­ta­bo­li­tów ko­la­ge­nu I i III umoż­li­wi­ło wgląd w me­ta­bo­lizm tkan­ki łącz­nej w ser­cu bez ko­niecz­no­ści wy­ko­na­nia ba­dań in­wa­zyj­nych.

U cho­rych z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym i pra­wi­dło­wym tęt­ni­ca­mi wień­co­wy­mi po 12 mie­sią­cach le­cze­nia pe­ryn­do­pry­lem Schwartz­kopff i wsp.23 wy­ka­za­li istot­ny spa­dek ma­sy le­wej ko­mo­ry (ba­da­nie ECHO) i zwłók­nie­nia w ob­rę­bie ko­mo­ry pra­wej (biop­sja ser­ca). Po­nie­waż spa­dek frak­cyj­ne­go (%) wskaź­ni­ka zwłók­nie­nia ob­ser­wo­wa­no w nie­ob­cią­żo­nej he­mo­dy­na­micz­nie ko­mo­rze pra­wej, wy­nik ten do­wo­dzi ha­mu­ją­ce­go wpły­wu in­hi­bi­to­ra ACE na au­to­- i pa­ra­kryn­ną re­gu­la­cję syn­te­zy ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym. Bril­la i wsp.24 przez 6 mie­się­cy po­da­wa­li cho­rym z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym li­zy­no­pryl, a na­stęp­nie w biop­sji mię­śnia z le­wej ko­mo­ry stwier­dzi­li u nich istot­ny spa­dek za­war­to­ści za­rów­no ko­la­ge­nu, jak i hy­drok­sy­pro­li­ny. Zmniej­sze­niu za­war­to­ści tkan­ki włók­ni­stej to­wa­rzy­szy­ła znacz­na po­pra­wa wskaź­ni­ków funk­cji roz­kur­czo­wej le­wej ko­mo­ry. Po­dob­nych zmian nie ob­ser­wo­wa­no w gru­pie kon­tro­l­nej le­czo­nej hy­dro­chlo­ro­tia­zy­dem. W obu ba­da­niach re­mi­sja zwłók­nie­nia by­ła znacz­nie więk­sza (istot­na sta­ty­stycz­nie) niż zmniej­sze­nie śred­ni­cy mio­cy­tu (nie­istot­ne sta­ty­stycz­nie). Po­wol­ne­mu zmniej­sza­niu się pod wpły­wem le­cze­nia prze­ciw­nad­ci­śnie­nio­we­go ma­sy mię­śnio­wej le­wej ko­mo­ry to­wa­rzy­szy więk­sza re­duk­cja za­war­to­ści ko­la­ge­nu. Nie ob­ser­wu­je­my za­tem su­ge­ro­wa­ne­go przez nie­któ­rych ba­da­czy pa­ra­dok­sal­ne­go wzro­stu od­set­ka tkan­ki włók­ni­stej w mię­śniu le­wej ko­mo­ry z po­gor­sze­niem jej funk­cji skur­czo­wej i roz­kur­czo­wej. Sku­tecz­ność blo­ko­wa­nia przez in­hi­bi­to­ry ACE syn­te­zy al­do­ste­ro­nu u cho­rych z nie­wy­dol­no­ścią ser­ca za­le­ży od po­li­mor­fi­zmu ge­nu I/D.25 U ok. 10-20% cho­rych z ge­no­ty­pem DD stwier­dza się pod­wyż­szo­ne stę­że­nie al­do­ste­ro­nu (al­do­ste­ro­ne esca­pe) po­mi­mo sto­so­wa­nia blo­ku­ją­cych syn­te­zę an­gio­ten­sy­ny II in­hi­bi­to­rów ACE w od­po­wied­nich daw­kach. Nie jest jed­nak ja­sne, czy nie­peł­ne blo­ko­wa­nie/ha­mo­wa­nie do­ty­czy syn­te­zy al­do­ste­ro­nu w nad­ner­czach, czy obej­mu­je rów­nież ścia­nę na­czy­nio­wą, a przede wszyst­kim mię­sień ser­co­wy.

Ko­rzyst­ny wpływ na za­war­tość ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym (biop­sja) i stę­że­nie pro­ko­la­ge­nu I (PIP) w su­ro­wi­cy cho­rych z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym po 12 mie­sią­cach le­cze­nia lo­sar­ta­nem ob­ser­wo­wa­li Lo­pez i wsp.26 Wy­ka­za­li oni rów­nież istot­ną ko­re­la­cję mię­dzy stę­że­niem PIP w su­ro­wi­cy a za­war­to­ścią ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym. Żad­nych istot­nych zmian nie ob­ser­wo­wa­no w gru­pie kon­tro­l­nej, le­czo­nej przez 12 mie­się­cy am­lo­dy­pi­ną, cho­ciaż w ba­da­niach do­świad­czal­nych na zwie­rzą­tach23 stwier­dzo­no ko­rzyst­ny wpływ an­ta­go­ni­stów wap­nia na zwłók­nie­nie le­wej ko­mo­ry. Jak do­tąd nie prze­pro­wa­dzo­no ba­dań oce­nia­ją­cych wpływ in­hi­bi­to­rów en­do­te­li­ny na zwłók­nie­nie ser­ca u lu­dzi, ist­nie­je jed­nak wie­le prze­sła­nek po­cho­dzą­cych z ba­dań na zwie­rzę­tach po­zwa­la­ją­cych ocze­ki­wać ko­rzyst­nych efek­tów.


An­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu
U cho­rych z nie­wy­dol­no­ścią ser­ca (kla­sa II­-III wg NY­HA, frak­cja wy­rzu­to­wa [EF] do 45%) po 4 mie­sią­cach le­cze­nia spi­ro­no­lak­to­nem w daw­ce 25 mg/24h istot­nie zmniej­szy­ła się ma­sa le­wej ko­mo­ry, wy­miar koń­co­wo­roz­kur­czo­wy i koń­co­wo­skur­czo­wy.28 Zmia­nom tym to­wa­rzy­szył istot­ny spa­dek stę­że­nia pro­ko­la­ge­nu ty­pu III (PIIIP) w su­ro­wi­cy i zmniej­sze­nie stę­że­nia pep­ty­du na­triu­re­tycz­ne­go ty­pu B (BNP). Au­to­rzy pra­cy stwier­dzi­li rów­nież istot­ną ko­re­la­cję (r=0,65, p do 0,001) mię­dzy zmia­na­mi ma­sy mię­śnio­wej le­wej ko­mo­ry a zmia­na­mi stę­że­nia PIIIP w su­ro­wi­cy. Za­ska­ku­ją­cy jest spa­dek stę­że­nia BNP. Wzrost stę­że­nia te­go pep­ty­du w su­ro­wi­cy u cho­rych z nie­wy­dol­no­ścią ser­ca jest wskaź­ni­kiem nie­ko­rzyst­ne­go ro­ko­wa­nia. BNP w wa­run­kach fi­zjo­lo­gicz­nych syn­te­ty­zo­wa­ny jest w mio­cy­tach ko­mo­ro­wych. Syn­te­za je­go wy­raź­nie wzra­sta w mia­rę wzro­stu na­prę­że­nia ścian le­wej ko­mo­ry i pro­gre­sji pro­ce­su prze­bu­do­wy. Nie­wy­klu­czo­ne za­tem, iż spi­ro­no­lak­ton, eli­mi­nu­jąc wpływ al­do­ste­ro­nu, ko­rzyst­nie od­dzia­łu­je na prze­bu­do­wę le­wej ko­mo­ry nie tyl­ko po­przez nor­ma­li­za­cję jej wy­mia­rów, zmniej­sze­nie ma­sy mię­śnio­wej, zmniej­sze­nie jej zwłók­nie­nia, ale rów­nież po­przez ha­mo­wa­nie eks­pre­sji ge­nów (syn­te­za BNP w mio­cy­tach le­wej ko­mo­ry) – pod­sta­wo­we­go me­cha­ni­zmu mo­le­ku­lar­ne­go prze­bu­do­wy ser­ca.

Wszyst­kie cy­to­wa­ne po­wy­żej ba­da­nia opar­te są na ma­łych ob­ser­wa­cjach kli­nicz­nych, jed­nak do­brze udo­ku­men­to­wa­nych. Bar­dziej prze­ko­nu­ją­cych ar­gu­men­tów na far­ma­ko­lo­gicz­ne moż­li­wo­ści zmniej­sze­nia za­war­to­ści ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym i wy­ni­ka­ją­ce z te­go ko­rzy­ści kli­nicz­ne do­star­cza ba­da­nie RA­LES.15 Wy­ka­za­no w nim, że te­ra­pia spi­ro­no­lak­to­nem w daw­ce 25 mg/24h przez 36 mie­się­cy zmniej­szy­ła umie­ral­ność o 30% (p do 0,001), po­nad­to znacz­nie po­pra­wił się prze­bieg kli­nicz­ny nie­wy­dol­no­ści ser­ca, a ko­niecz­ność ho­spi­ta­li­za­cji zmniej­szy­ła się o 35% (p do 0,001). Wy­nik ten trud­no jest wy­tłu­ma­czyć na­triu­re­tycz­nym dzia­ła­niem le­ku, nor­ma­li­za­cją stę­że­nia po­ta­su i ma­gne­zu czy też dzia­ła­niem an­ty­aryt­micz­nym. Au­to­rzy, roz­po­czy­na­jąc w 1995 r. ba­da­nie, za­kła­da­li rów­nież, że spo­dzie­wa­ny ko­rzyst­ny efekt bę­dzie czę­ścio­wo wy­ni­kał z prze­ciw­włók­nie­nio­we­go dzia­ła­nia an­ta­go­ni­sty re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu. Od­kry­cie w 2000 r. przez Tsu­ta­mo­to zwięk­szo­ne­go wy­chwy­tu al­do­ste­ro­nu przez nie­wy­dol­ny mię­sień ser­co­wy i ne­ga­tyw­nych na­stępstw te­go zja­wi­ska na pro­ces prze­bu­do­wy ser­ca 16,28 oraz od­kry­cie w 2001 r. przez Mi­zu­no i wsp.17 syn­te­zy al­do­ste­ro­nu w mię­śniu ser­co­wym i zwięk­szo­nej eks­pre­sji mRNA ACE pod je­go wpły­wem ujaw­ni­ło znacz­nie szer­sze moż­li­wo­ści dzia­ła­nia an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu po­przez blo­ko­wa­nie au­to­- i pa­ra­kryn­nej re­gu­la­cji me­ta­bo­li­zmu ko­la­ge­nu w mię­śniu ser­co­wym. Hi­po­te­zę za­kła­da­ją­cą, że ko­rzyst­ny efekt an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu wy­ni­ka przede wszyst­kim z je­go prze­ciw­włók­nie­nio­we­go dzia­ła­nia, po­twier­dził Zan­nad i wsp.29

Po­wsta­je py­ta­nie, czy now­szy an­ta­go­ni­sta re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu – eple­re­non – sty­mu­lu­je rów­nie ko­rzyst­ne me­cha­ni­zmy? Lek bez wąt­pie­nia wy­ka­zu­je prze­wa­gę nad sta­rym i dzia­ła­ją­cym nie­wy­biór­czo spi­ro­no­lak­to­nem. Eple­re­non w po­rów­na­niu ze spi­ro­no­lak­to­nem ma ty­siąc­krot­nie mniej­sze po­wi­no­wac­two do re­cep­to­rów an­dro­ge­no­wych i stu­krot­nie mniej­sze po­wi­no­wac­two do pro­ge­ste­ro­no­wych, co w efek­cie za­pew­nia brak ta­kich po­wi­kłań, jak: gi­ne­ko­ma­stia, za­bu­rze­nia wzwo­du i za­bu­rze­nia mie­siącz­ko­wa­nia. Lek nie dzia­ła za po­śred­nic­twem ak­tyw­nych me­ta­bo­li­tów i nie wy­ka­za­no, aby był kar­cy­no­gen­ny. Tym istot­nym wła­sno­ściom to­wa­rzy­szą do­dat­ko­we nie­zwy­kłe ce­chy. Eple­re­non wpły­wa na pro­ce­sy we­wnątrz­ko­mór­ko­we, pro­wa­dząc do ko­rzyst­nych zmian w pro­ce­sie za­awan­so­wa­nej prze­bu­do­wy le­wej ko­mo­ry. W ba­da­niach do­świad­czal­nych na zwie­rzę­tach wy­ka­za­no, że eple­re­non, po­dob­nie jak spi­ro­no­lak­ton, ha­mu­je pro­ce­sy włók­nie­nia le­wej ko­mo­ry i w istot­ny spo­sób ogra­ni­cza apop­to­zę mio­cy­tów.30 Zmia­nom mor­fo­lo­gicz­nym to­wa­rzy­szy spa­dek ob­ję­to­ści koń­co­wo­roz­kur­czo­wej i koń­co­wo­skur­czo­wej le­wej ko­mo­ry oraz przy­rost frak­cji wy­rzu­to­wej. Prze­ży­wal­ność zwie­rząt z eks­pe­ry­men­tal­nym prze­ro­stem le­wej ko­mo­ry w na­stęp­stwie ha­mo­wa­nia nie­ko­rzyst­nej prze­bu­do­wy le­wej ko­mo­ry by­ła istot­nie dłuż­sza. 30 W ko­lej­nych pra­cach do­świad­czal­nych wy­ka­za­no, że lek wpły­wa na ko­mór­ko­we pro­ce­sy mo­le­ku­lar­ne. W po­za­wa­ło­wej prze­bu­do­wie le­wej ko­mo­ry nor­ma­li­zu­je nie tyl­ko stę­że­nie ko­la­ge­nu ty­pu I, ale i za­war­tość MMP­-13, gę­stość re­cep­to­rów AT1, ak­tyw­ność SER­CA2 ATP­-azy i syn­ta­zy tlen­ku azo­tu (pho­spho­-eNOS).31 Co wię­cej, wy­ka­za­no, że eple­re­non ha­mu­je eks­pre­sję bia­łek pło­do­wych (cięż­kie łań­cu­chy β­-mio­zy­ny, syn­te­za czyn­ni­ka na­triu­re­tycz­ne­go w ko­mór­kach mię­śnio­wych le­wej ko­mo­ry), zaś zmia­nom tym to­wa­rzy­szy po­pra­wa funk­cji le­wej ko­mo­ry, jej po­dat­no­ści i kształ­tu.31 Jak wia­do­mo, ko­mór­ko­we pro­ce­sy prze­bu­do­wy są moż­li­we przy uprzed­nich zmia­nach wła­sno­ści elek­trycz­nych ko­mó­rek mię­śnio­wych. In­ny­mi sło­wy – prze­bu­do­wa elek­trycz­na mu­si po­prze­dzać prze­bu­do­wę mor­fo­lo­gicz­ną ko­mór­ki mię­śnio­wej. 

Wy­ka­za­no, że eple­re­non rów­nież ko­rzyst­nie mo­dy­fi­ku­je wła­sno­ści elek­trycz­ne, pro­wa­dząc do nor­ma­li­za­cji po­ten­cja­łu czyn­no­ścio­we­go mio­cy­tu i syn­te­zy bia­łek re­cep­to­rów Ica i Ito.32 Dzię­ki tym wła­sno­ściom na­le­ży za­li­czyć go do le­ków naj­sku­tecz­niej wpły­wa­ją­cych na prze­bu­do­wę le­wej ko­mo­ry. Jest więc to lek na­le­żą­cy do pod­sta­wo­we­go ze­sta­wu środ­ków sto­so­wa­nych w le­cze­niu nie­wy­dol­no­ści ser­ca. W wy­żej cy­to­wa­nych ba­da­niach do­świad­czal­nych ko­rzyst­ne efek­ty po­da­wa­nia eple­re­no­nu by­ły wzmac­nia­ne sto­so­wa­niem do­dat­ko­wo in­hi­bi­to­rów ACE. Wy­ni­ki ba­dań eks­pe­ry­men­tal­nych uza­sad­nia­ją tę kom­bi­na­cję, oczy­wi­ście u cho­rych z wy­dol­ny­mi ner­ka­mi. Ob­ser­wa­cje kli­nicz­ne rów­nież po­twier­dza­ją sku­tecz­ność ta­kie­go le­cze­nia. 33 Ich au­to­rzy wy­ka­za­li, że pro­ces prze­bu­do­wy le­wej ko­mo­ry u cho­rych po za­wa­le ser­ca prze­bie­gał znacz­nie ko­rzyst­niej (rocz­na ob­ser­wa­cja z okre­so­wym ba­da­niem ECHO) w przy­pad­ku sko­ja­rzo­ne­go le­cze­nia in­hi­bi­to­rem ACE i an­ta­go­ni­stą re­cep­to­rów dla al­do­ste­ro­nu w po­rów­na­niu z sa­mym in­hi­bi­to­rem ACE. Sko­ja­rzo­ne­mu le­cze­niu i więk­szej po­pra­wie wskaź­ni­ków echo­kar­dio­gra­ficz­nych to­wa­rzy­szył po­nad­to znacz­niej­szy spa­dek stę­że­nia PIIINP w su­ro­wi­cy.

Wy­mow­nym do­wo­dem na po­twier­dze­nie tej te­zy są wy­ni­ki ba­da­nia 4E.34 Wy­ka­za­no w nim, że po­łą­cze­nie eple­re­no­nu i ena­la­pry­lu w więk­szym stop­niu re­du­ku­je ma­sę le­wej ko­mo­ry niż każ­dy lek z osob­na. Obec­nie wy­da­je się, że po­łą­cze­nie tych le­ków cha­rak­te­ry­zu­je bar­dzo wy­so­ka sku­tecz­ność kli­nicz­na po­twier­dzo­na re­duk­cją twar­dych pa­ra­me­trów oce­ny koń­co­wej.

No­wa ja­kość: ba­da­nie EPHES­SUS
W 2003 r. opu­bli­ko­wa­no wy­ni­ki ba­da­nia EPHES­SUS,35 w któ­rym cho­rym z dys­funk­cją le­wej ko­mo­ry po­da­wa­no eple­re­non w daw­ce 25-50 mg. Po 16 mie­sią­cach ob­ser­wa­cji lek re­du­ko­wał cał­ko­wi­tą umie­ral­ność o 15%, ser­co­wo­-na­czy­nio­wą o 17% oraz zgo­ny na­głe o 21%. U cho­rych z EF mniejsze niż 30% wy­ni­ki by­ły jesz­cze lep­sze. Oprócz znacz­nej re­duk­cji umie­ral­no­ści ob­ser­wo­wa­no rów­nież istot­nie mniej­szą czę­stość ho­spi­ta­li­za­cji z po­wo­du za­ostrze­nia nie­wy­dol­no­ści ser­ca. U nie­mal 90% cho­rych sto­so­wa­no rów­no­cze­śnie in­hi­bi­to­ry ACE. W po­rów­na­niu z wy­ni­ka­mi ba­dań RA­LES eple­re­non był znacz­ne sku­tecz­niej­szy i le­piej to­le­ro­wa­ny niż spi­ro­no­lak­ton. Szcze­gól­nie za­ska­ku­ją­ca by­ła znacz­na re­duk­cja zgo­nów na­głych, któ­ra w pierw­szych 30 dniach po za­wa­le w po­rów­na­niu z gru­pą pla­ce­bo zmniej­szy­ła się o 37%. 36 Eple­re­non w daw­ce 25 mg za­le­ca­no cho­rym z EF mniejsze niż 40% śred­nio 7 dni po za­wa­le ser­ca. Wy­ni­ki te by­ły rów­nie ko­rzyst­ne u cho­rych ze współ­ist­nie­ją­cą cu­krzy­cą lub nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym.37 Do­wo­dzą one, że lek na­le­ży wpro­wa­dzić do le­cze­nia w trak­cie ho­spi­ta­li­za­cji u każ­de­go cho­re­go ze świe­żym za­wa­łem ser­ca i współ­ist­nie­ją­cy­mi ob­ja­wa­mi dys­funk­cji le­wej ko­mo­ry. Za­le­ce­nie to zo­sta­ło wy­raź­nie pod­kre­ślo­ne w ostat­nich ame­ry­kań­skich re­ko­men­da­cjach do­ty­czą­cych te­ra­pii za­wa­łu ser­ca.38

Pod­su­mo­wu­jąc, eple­re­non jest nie­zwy­kle sku­tecz­nym le­kiem: istot­nie re­du­ku­je umie­ral­ność w za­wa­le ser­ca, ko­rzyst­nie wpły­wa na po­za­wa­ło­wą prze­bu­do­wę le­wej ko­mo­ry i zmniej­sza ko­niecz­ność ho­spi­ta­li­za­cji z po­wo­du za­ostrze­nia nie­wy­dol­no­ści ser­ca. Wy­ni­ki ba­dań eks­pe­ry­men­tal­nych jed­no­znacz­nie do­wo­dzą, że sku­tecz­ność ta wy­ni­ka przede wszyst­kim z wie­lo­ra­kie­go głę­bo­kie­go wpły­wu le­ku na pro­ce­sy mo­le­ku­lar­ne re­gu­lu­ją­ce syn­te­zą tkan­ki łącz­nej, bia­łek kurcz­li­wych i bia­łek re­cep­to­ro­wych w mię­śniu ser­co­wym.