0 : Odsłon:
Zwłóknienie mięśnia lewej komory serca. Od podstaw molekularnych do praktyki klinicznej
prof. dr hab. med. Stefan Grajek
I Klinika Kardiologii UM, Poznań
Medycyna po Dyplomie 2009; 18/4:62-67
Program edukacyjny koordynowany przez prof. dr. hab. med. Waldemara Banasiaka
Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Stefan Grajek, I Klinika Kardiologii UM, Poznań, ul. Długa 1/2, tel. (61)854 91 96
Rola tkanki włóknistej w mięśniu sercowym:
Tkanka włóknista mięśnia sercowego dzieli się na namięsną (epimisium), omięsną (perimisium) i śródmięsną (endomisium). Te wyspecjalizowane struktury tworzą łącznotkankowy szkielet podtrzymujący komórki mięśniowe, duże naczynia i kapilary (szczególny rodzaj połączeń umożliwia ich drożność podczas skurczu).1 Tkanka włóknista zapobiega ponadto nadmiernemu rozciągnięciu komórek mięśniowych, powstawaniu tętniaków i pęknięć mięśnia serca. Jej anatomiczna funkcja polega zatem na stabilizacji struktury mięśniowej pracującego serca. Ta skomplikowana siateczkowa struktura tworzy bezpośrednie połączenia (na poziomie prążków Z sarkomerów) między sąsiadującymi i ułożonymi równolegle do osi długiej miocytami.1 Przenikające do wnętrza miocytów mikrofilamenty kolagenu łączą się (system integryn) z cytoszkieletem miocytu. Połączenia te przenoszą zewnętrzne obciążenia hemodynamiczne do wnętrza miocytu i koordynują przenoszenie sił generowanych podczas skurczu miocytów, jednocześnie zapobiegając ich ześlizgnięciu (slippage) podczas pracy. Transmisja generowanych sił i obciążeń w obie strony to zasadnicza, czynnościowa funkcja tkanki włóknistej mięśnia sercowego. Trzecią, oprócz anatomicznej i czynnościowej, funkcją tkanki włóknistej jest jej niezwykła aktywność humoralna. Aktywny fibroblast znajdujący się w macierzy śródkomórkowej (extracellular matrix) odgrywa istotną rolę w autokrynnej i parakrynnej regulacji mięśnia sercowego. Na przykład przerost miocytów jest możliwy dzięki czynnikom humoralnym wydzielanym przez fibroblasty,2-4 zaś do syntezy kolagenu niezbędna jest również aktywność humoralna miocytów.5,6 Wzrost aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w znacznej mierze indukowany jest przez tkankę włóknistą, podobnie jak synteza bradykininy, prostaglandyn, wielu mediatorów procesu zapalnego i endoteliny.7 Na powierzchni fibroblastu znajdują się liczne receptory pozwalające odbierać stymulację układu renina-angiotensyna, endoteliny, aldosteronu, katecholamin.7 W wyniku endokrynnej oraz miejscowej auto- i parakrynnej regulacji kontrolowana jest synteza i zawartość kolagenu w mięśniu sercowym.
Zwłóknienie mięśnia sercowego
Na każdą formę hemodynamicznego obciążenia fibroblasty odpowiadają zwiększoną syntezą kolagenu. U ludzi zarówno w badaniach autopsyjnych,9 jak i przyżyciowych (biopsja)10 stwierdzono wzrost bezwzględnej i frakcyjnej (procentowej) zawartości kolagenu w każdym typie przerostu lewej komory.8,11
Zwłóknienie, tj. frakcyjny wzrost zawartości kolagenu, różni się od jego bezwzględnego przyrostu towarzyszącego każdej formie przerostu miocytów. Przyrost tkanki włóknistej proporcjonalny do przyrostu masy mięśniowej jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania mięśnia sercowego. Nadmierny i nieproporcjonalny przyrost kolagenu powodowany zwiększoną jego syntezą (np. zapalenie mięśnia sercowego) lub zmniejszoną degradacją (pierwotne kardiomiopatie rozstrzeniowe) czy koniecznością wypełniania ubytków po martwicy miocytów (choroba niedokrwienna) prowadzi do zwiększenia jego odsetka i rzeczywistego zwłóknienia. W badaniach własnych w różnych formach przerostu lewej komory (masa >250 g) stwierdziliśmy zawartość kolagenu dochodzącą do 25-30%.9 Komórki tkanki łącznej (fibrocyty, fibroblasty, vic [valvular interstitial cells], komórki śródbłonka) stanowią mniej niż 20% masy lewej komory, jednak ilościowo to ponad 80% liczby komórek w mięśniu sercowym. Są to komórki o niezwykłej aktywności. Fibroblast przetwarza ok. 3,5 mln molekuł protokolagenu na godzinę i w przeciwieństwie do miocytu ma nadzwyczajną zdolność do proliferacji. Tylko w mięśniu sercowym i ścianie naczyniowej pod wpływem tkankowych czynników wzrostu (α-FGF, β-FGF, PDGF, TGF-β1, TGF-β2 i in.) fibroblast zmienia swój fenotyp w kierunku miofibroblastu. W sarkoplazmie pojawiają się miofilamenty aktyny i komórka nabiera zdolności do aktywnego pełzania. Właściwości te są szczególnie przydatne w procesie gojenia martwicy pozawałowej i uelastycznienia blizny (zmniejszona podatność na bierne rozciąganie). Aktywne fibroblasty tworzą z cienkich mikrofibryli syntetyzowanych w ich wnętrzu przede wszystkim I i III typ kolagenu. Typ I, sztywny, z którego zbudowana jest omięsna, stanowi ok. 60% kolagenu, zaś typ III, elastyczny, morfologiczny substrat budowy śródmięsnej – ok. 40%. W przeroście lewej komory początkowo zwiększa się zawartość kolagenu typu III, w późniejszej fazie dominuje sztywny typ I.12 Synteza kolagenu następuje bardzo szybko. W ciągu doby ok. 5% całej puli kolagenu w mięśniu sercowym ulega całkowitej wymianie. Około 60% dobowej syntezy kolagenu ulega degradacji w obrębie samych fibroblastów, zaś pozostałe 40% w obrębie macierzy śródkomórkowej w wyniku kontrolowanej równowagi między metaloproteinazami (MMP) a ich tkankowymi inhibitorami (TIMP).7 Ta niezwykła dynamika obrotu kolagenu w mięśniu sercowym daje nadzieję na możliwość farmakologicznego zmniejszania zawartości kolagenu w mięśniu sercowym.
Rola aldosteronu w procesie włóknienia mięśnia sercowego
Z badań eksperymentalnych wynika, że aldosteron niezależnie od aktywacji angiotensyny II prowadzi do zwłóknienia mięśnia sercowego. Brilla i wsp.14 wykazali, iż antagonista receptorów dla aldosteronu w małych dawkach, nie obniżając ciśnienia tętniczego, w istotny sposób zapobiegał zwłóknieniu mięśnia lewej komory. W przeprowadzonych dotychczas analizach wpływu mineralokortykoidów na zwłóknienie serca u ludzi uwzględniano ogólnoustrojową regulację endokrynną. Powyższe założenie stanowiło teoretyczną przesłankę badania RALES,15 oceniającego wpływ spironolaktonu w małych dawkach na przebieg przewlekłej niewydolności serca u ludzi. Od tego czasu nasza wiedza o wpływie aldosteronu na mięsień sercowy, szczególnie w procesie jego przebudowy, została poszerzona i wiele ocen musi ulec przewartościowaniu. W 2000 r. Tsutamoto i wsp.16 dowiedli, że zarówno u osób zdrowych, jak i z upośledzoną po zawale serca funkcją lewej komory dochodzi do wzrostu wychwytu aldosteronu przez komórki mięśnia sercowego, zaś mechanizm ten blokowany jest przez spironolakton. Autorzy tego badania w dalszych pracach wykazali, iż zwiększony wychwyt aldosteronu przez mięsień sercowy odgrywa istotną rolę w niekorzystnym przebiegu pozawałowej przebudowy (zwiększenie objętości i masy lewej komory).24 W 2001 r. Mizuno i wsp.17 doszli do jeszcze bardziej zaskakujących wniosków. Stwierdzili wzrost zawartości aldosteronu w obrębie mięśnia sercowego u osób z pozawałową niewydolnością serca. Badanie to dostarcza nowych informacji o patogenezie zwłóknienia, ujawniając oprócz endokrynnej auto- i parakrynną regulację mineralokortykoidów, z ich wpływem na metabolizm kolagenu w mięśniu sercowym. Ta sama grupa badaczy w hodowli kardiomiocytów in vitro wykazała, że aldosteron w przeciwieństwie do angiotensyny II zwiększa ekspresję mRNA dla enzymu konwertującego (ACE) w mięśniu sercowym,18 zaś spironolakton blokuje to działanie. Aldosteron zatem nie tylko powoduje włóknienie w mięśniu sercowym, ale też zwiększa wytwarzanie angiotensyny II z pełnymi tego konsekwencjami, m.in. dalszym wzrostem syntezy aldosteronu.
Podwyższone stężenie aldosteronu czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych
Po raz pierwszy o znacznym wzroście aldosteronu w surowicy chorych po zawale serca donieśli Killip i Kimball w 1967 r.19 Wykazali oni, że podwyższone stężenia aldosteronu korelowały ze stopniem niewydolności lewokomorowej, dyskinezą lewej komory i obecnością pozawałowego tętniaka. W 1990 r. Svedberg i wsp.20 wykazali niekorzystne prognostycznie znaczenie podwyższonego stężenia aldosteronu w surowicy. W zaawansowanej niewydolności lewej komory (badanie CONSENSUS) w grupie zmarłych rejestrowano w surowicy istotnie większe stężenia aldosteronu niż u chorych, którzy przeżyli okres obserwacji. Powyższe spostrzeżenia zostały potwierdzone w dużej ocenie klinicznej 356 chorych ze świeżym zawałem serca.21
Beygui i wsp.21 (stosując analizę kwartylową) dowiedli, że chorzy z najwyższymi stężeniami aldosteronu w surowicy mają najgorsze rokowanie w okresie wewnątrzszpitalnym świeżego zawału serca. Co więcej, w trakcie 6-miesięcznej obserwacji wykazano, iż umieralność była najwyższa u chorych z najwyższymi stężeniami aldosteronu w surowicy.21 Zjawisko to nie zależało od wieku chorych, wyniku reperfuzji czy niewydolności lewokomorowej. Autorzy postulują, że uzyskane wyniki upoważniają do rekomendowania wczesnego włączenia antagonisty aldosteronu do leczenia świeżego zawału serca.
Hayashi i wsp.22 podawali chorym w ostrej fazie zawału serca antagonistę receptorów dla aldosteronu. W pierwszej dobie po skutecznej rewaskularyzacji (PCI) podawano 200 mg kanreonatu (dożylny antagonista receptorów dla aldosteronu niedostępny w Polsce), a następnie przez miesiąc spironolakton w dawce 25 mg/24h łącznie z enalaprylem w dawce 10-20 mg/24h. Po tym okresie w grupie leczonych spironolaktonem obserwowano znacznie mniejszą rozstrzeń lewej komory i większą frakcję wyrzutową. Tym korzystnym zmianom hemodynamicznym towarzyszyła mniejsza ekstrakcja aldosteronu w mięśniu sercowym i mniejsze stężenie propeptydu kolagenu III (PIIINP) w surowicy. Podwyższone stężenie tego metabolitu korelowało natomiast ze wzrostem objętości końcoworozkurczowej lewej komory.22 Wyniki tych badań jednoznacznie dowodzą, że u chorych ze świeżym zawałem serca podwyższone stężenie aldosteronu jest wskaźnikiem niekorzystnego rokowania, czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i zgonu.
Możliwości farmakologicznej ingerencji w proces włóknienia
Inhibitory układu RAA
W badaniach doświadczalnych na zwierzętach często wykazywano remisję zwłóknienia pod wpływem wielu leków, jednak wyniki te nie zawsze znajdowały potwierdzenie u ludzi. Badania prowadzone z udziałem ludzi były utrudnione ze względu na konieczność wykonania seryjnych biopsji i dopiero oznaczanie metabolitów kolagenu I i III umożliwiło wgląd w metabolizm tkanki łącznej w sercu bez konieczności wykonania badań inwazyjnych.
U chorych z nadciśnieniem tętniczym i prawidłowym tętnicami wieńcowymi po 12 miesiącach leczenia peryndoprylem Schwartzkopff i wsp.23 wykazali istotny spadek masy lewej komory (badanie ECHO) i zwłóknienia w obrębie komory prawej (biopsja serca). Ponieważ spadek frakcyjnego (%) wskaźnika zwłóknienia obserwowano w nieobciążonej hemodynamicznie komorze prawej, wynik ten dowodzi hamującego wpływu inhibitora ACE na auto- i parakrynną regulację syntezy kolagenu w mięśniu sercowym. Brilla i wsp.24 przez 6 miesięcy podawali chorym z nadciśnieniem tętniczym lizynopryl, a następnie w biopsji mięśnia z lewej komory stwierdzili u nich istotny spadek zawartości zarówno kolagenu, jak i hydroksyproliny. Zmniejszeniu zawartości tkanki włóknistej towarzyszyła znaczna poprawa wskaźników funkcji rozkurczowej lewej komory. Podobnych zmian nie obserwowano w grupie kontrolnej leczonej hydrochlorotiazydem. W obu badaniach remisja zwłóknienia była znacznie większa (istotna statystycznie) niż zmniejszenie średnicy miocytu (nieistotne statystycznie). Powolnemu zmniejszaniu się pod wpływem leczenia przeciwnadciśnieniowego masy mięśniowej lewej komory towarzyszy większa redukcja zawartości kolagenu. Nie obserwujemy zatem sugerowanego przez niektórych badaczy paradoksalnego wzrostu odsetka tkanki włóknistej w mięśniu lewej komory z pogorszeniem jej funkcji skurczowej i rozkurczowej. Skuteczność blokowania przez inhibitory ACE syntezy aldosteronu u chorych z niewydolnością serca zależy od polimorfizmu genu I/D.25 U ok. 10-20% chorych z genotypem DD stwierdza się podwyższone stężenie aldosteronu (aldosterone escape) pomimo stosowania blokujących syntezę angiotensyny II inhibitorów ACE w odpowiednich dawkach. Nie jest jednak jasne, czy niepełne blokowanie/hamowanie dotyczy syntezy aldosteronu w nadnerczach, czy obejmuje również ścianę naczyniową, a przede wszystkim mięsień sercowy.
Korzystny wpływ na zawartość kolagenu w mięśniu sercowym (biopsja) i stężenie prokolagenu I (PIP) w surowicy chorych z nadciśnieniem tętniczym po 12 miesiącach leczenia losartanem obserwowali Lopez i wsp.26 Wykazali oni również istotną korelację między stężeniem PIP w surowicy a zawartością kolagenu w mięśniu sercowym. Żadnych istotnych zmian nie obserwowano w grupie kontrolnej, leczonej przez 12 miesięcy amlodypiną, chociaż w badaniach doświadczalnych na zwierzątach23 stwierdzono korzystny wpływ antagonistów wapnia na zwłóknienie lewej komory. Jak dotąd nie przeprowadzono badań oceniających wpływ inhibitorów endoteliny na zwłóknienie serca u ludzi, istnieje jednak wiele przesłanek pochodzących z badań na zwierzętach pozwalających oczekiwać korzystnych efektów.
Antagoniści receptorów dla aldosteronu
U chorych z niewydolnością serca (klasa II-III wg NYHA, frakcja wyrzutowa [EF] do 45%) po 4 miesiącach leczenia spironolaktonem w dawce 25 mg/24h istotnie zmniejszyła się masa lewej komory, wymiar końcoworozkurczowy i końcowoskurczowy.28 Zmianom tym towarzyszył istotny spadek stężenia prokolagenu typu III (PIIIP) w surowicy i zmniejszenie stężenia peptydu natriuretycznego typu B (BNP). Autorzy pracy stwierdzili również istotną korelację (r=0,65, p do 0,001) między zmianami masy mięśniowej lewej komory a zmianami stężenia PIIIP w surowicy. Zaskakujący jest spadek stężenia BNP. Wzrost stężenia tego peptydu w surowicy u chorych z niewydolnością serca jest wskaźnikiem niekorzystnego rokowania. BNP w warunkach fizjologicznych syntetyzowany jest w miocytach komorowych. Synteza jego wyraźnie wzrasta w miarę wzrostu naprężenia ścian lewej komory i progresji procesu przebudowy. Niewykluczone zatem, iż spironolakton, eliminując wpływ aldosteronu, korzystnie oddziałuje na przebudowę lewej komory nie tylko poprzez normalizację jej wymiarów, zmniejszenie masy mięśniowej, zmniejszenie jej zwłóknienia, ale również poprzez hamowanie ekspresji genów (synteza BNP w miocytach lewej komory) – podstawowego mechanizmu molekularnego przebudowy serca.
Wszystkie cytowane powyżej badania oparte są na małych obserwacjach klinicznych, jednak dobrze udokumentowanych. Bardziej przekonujących argumentów na farmakologiczne możliwości zmniejszenia zawartości kolagenu w mięśniu sercowym i wynikające z tego korzyści kliniczne dostarcza badanie RALES.15 Wykazano w nim, że terapia spironolaktonem w dawce 25 mg/24h przez 36 miesięcy zmniejszyła umieralność o 30% (p do 0,001), ponadto znacznie poprawił się przebieg kliniczny niewydolności serca, a konieczność hospitalizacji zmniejszyła się o 35% (p do 0,001). Wynik ten trudno jest wytłumaczyć natriuretycznym działaniem leku, normalizacją stężenia potasu i magnezu czy też działaniem antyarytmicznym. Autorzy, rozpoczynając w 1995 r. badanie, zakładali również, że spodziewany korzystny efekt będzie częściowo wynikał z przeciwwłóknieniowego działania antagonisty receptorów dla aldosteronu. Odkrycie w 2000 r. przez Tsutamoto zwiększonego wychwytu aldosteronu przez niewydolny mięsień sercowy i negatywnych następstw tego zjawiska na proces przebudowy serca 16,28 oraz odkrycie w 2001 r. przez Mizuno i wsp.17 syntezy aldosteronu w mięśniu sercowym i zwiększonej ekspresji mRNA ACE pod jego wpływem ujawniło znacznie szersze możliwości działania antagonistów receptorów dla aldosteronu poprzez blokowanie auto- i parakrynnej regulacji metabolizmu kolagenu w mięśniu sercowym. Hipotezę zakładającą, że korzystny efekt antagonistów receptorów dla aldosteronu wynika przede wszystkim z jego przeciwwłóknieniowego działania, potwierdził Zannad i wsp.29
Powstaje pytanie, czy nowszy antagonista receptorów dla aldosteronu – eplerenon – stymuluje równie korzystne mechanizmy? Lek bez wątpienia wykazuje przewagę nad starym i działającym niewybiórczo spironolaktonem. Eplerenon w porównaniu ze spironolaktonem ma tysiąckrotnie mniejsze powinowactwo do receptorów androgenowych i stukrotnie mniejsze powinowactwo do progesteronowych, co w efekcie zapewnia brak takich powikłań, jak: ginekomastia, zaburzenia wzwodu i zaburzenia miesiączkowania. Lek nie działa za pośrednictwem aktywnych metabolitów i nie wykazano, aby był karcynogenny. Tym istotnym własnościom towarzyszą dodatkowe niezwykłe cechy. Eplerenon wpływa na procesy wewnątrzkomórkowe, prowadząc do korzystnych zmian w procesie zaawansowanej przebudowy lewej komory. W badaniach doświadczalnych na zwierzętach wykazano, że eplerenon, podobnie jak spironolakton, hamuje procesy włóknienia lewej komory i w istotny sposób ogranicza apoptozę miocytów.30 Zmianom morfologicznym towarzyszy spadek objętości końcoworozkurczowej i końcowoskurczowej lewej komory oraz przyrost frakcji wyrzutowej. Przeżywalność zwierząt z eksperymentalnym przerostem lewej komory w następstwie hamowania niekorzystnej przebudowy lewej komory była istotnie dłuższa. 30 W kolejnych pracach doświadczalnych wykazano, że lek wpływa na komórkowe procesy molekularne. W pozawałowej przebudowie lewej komory normalizuje nie tylko stężenie kolagenu typu I, ale i zawartość MMP-13, gęstość receptorów AT1, aktywność SERCA2 ATP-azy i syntazy tlenku azotu (phospho-eNOS).31 Co więcej, wykazano, że eplerenon hamuje ekspresję białek płodowych (ciężkie łańcuchy β-miozyny, synteza czynnika natriuretycznego w komórkach mięśniowych lewej komory), zaś zmianom tym towarzyszy poprawa funkcji lewej komory, jej podatności i kształtu.31 Jak wiadomo, komórkowe procesy przebudowy są możliwe przy uprzednich zmianach własności elektrycznych komórek mięśniowych. Innymi słowy – przebudowa elektryczna musi poprzedzać przebudowę morfologiczną komórki mięśniowej.
Wykazano, że eplerenon również korzystnie modyfikuje własności elektryczne, prowadząc do normalizacji potencjału czynnościowego miocytu i syntezy białek receptorów Ica i Ito.32 Dzięki tym własnościom należy zaliczyć go do leków najskuteczniej wpływających na przebudowę lewej komory. Jest więc to lek należący do podstawowego zestawu środków stosowanych w leczeniu niewydolności serca. W wyżej cytowanych badaniach doświadczalnych korzystne efekty podawania eplerenonu były wzmacniane stosowaniem dodatkowo inhibitorów ACE. Wyniki badań eksperymentalnych uzasadniają tę kombinację, oczywiście u chorych z wydolnymi nerkami. Obserwacje kliniczne również potwierdzają skuteczność takiego leczenia. 33 Ich autorzy wykazali, że proces przebudowy lewej komory u chorych po zawale serca przebiegał znacznie korzystniej (roczna obserwacja z okresowym badaniem ECHO) w przypadku skojarzonego leczenia inhibitorem ACE i antagonistą receptorów dla aldosteronu w porównaniu z samym inhibitorem ACE. Skojarzonemu leczeniu i większej poprawie wskaźników echokardiograficznych towarzyszył ponadto znaczniejszy spadek stężenia PIIINP w surowicy.
Wymownym dowodem na potwierdzenie tej tezy są wyniki badania 4E.34 Wykazano w nim, że połączenie eplerenonu i enalaprylu w większym stopniu redukuje masę lewej komory niż każdy lek z osobna. Obecnie wydaje się, że połączenie tych leków charakteryzuje bardzo wysoka skuteczność kliniczna potwierdzona redukcją twardych parametrów oceny końcowej.
Nowa jakość: badanie EPHESSUS
W 2003 r. opublikowano wyniki badania EPHESSUS,35 w którym chorym z dysfunkcją lewej komory podawano eplerenon w dawce 25-50 mg. Po 16 miesiącach obserwacji lek redukował całkowitą umieralność o 15%, sercowo-naczyniową o 17% oraz zgony nagłe o 21%. U chorych z EF mniejsze niż 30% wyniki były jeszcze lepsze. Oprócz znacznej redukcji umieralności obserwowano również istotnie mniejszą częstość hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. U niemal 90% chorych stosowano równocześnie inhibitory ACE. W porównaniu z wynikami badań RALES eplerenon był znaczne skuteczniejszy i lepiej tolerowany niż spironolakton. Szczególnie zaskakująca była znaczna redukcja zgonów nagłych, która w pierwszych 30 dniach po zawale w porównaniu z grupą placebo zmniejszyła się o 37%. 36 Eplerenon w dawce 25 mg zalecano chorym z EF mniejsze niż 40% średnio 7 dni po zawale serca. Wyniki te były równie korzystne u chorych ze współistniejącą cukrzycą lub nadciśnieniem tętniczym.37 Dowodzą one, że lek należy wprowadzić do leczenia w trakcie hospitalizacji u każdego chorego ze świeżym zawałem serca i współistniejącymi objawami dysfunkcji lewej komory. Zalecenie to zostało wyraźnie podkreślone w ostatnich amerykańskich rekomendacjach dotyczących terapii zawału serca.38
Podsumowując, eplerenon jest niezwykle skutecznym lekiem: istotnie redukuje umieralność w zawale serca, korzystnie wpływa na pozawałową przebudowę lewej komory i zmniejsza konieczność hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. Wyniki badań eksperymentalnych jednoznacznie dowodzą, że skuteczność ta wynika przede wszystkim z wielorakiego głębokiego wpływu leku na procesy molekularne regulujące syntezą tkanki łącznej, białek kurczliwych i białek receptorowych w mięśniu sercowym.
: Wyślij Wiadomość.
Przetłumacz ten tekst na 91 języków
: Podobne ogłoszenia.
Dlaczego średniowieczne ryciny przedstawiają rycerzy walczących ze ślimakami?
Dlaczego średniowieczne ryciny przedstawiają rycerzy walczących ze ślimakami? Takie rysunki najczęściej można było spotkać na marginesach średniowiecznych ksiąg. Dwie dosyć wiarygodne teorie tłumaczące ten interesujący motyw: Pierwsza z nich należy do…
„Za 13 tysięcy dolarów Anglik Brendon Grimshaw kupił małą niezamieszkaną wyspę na Seszelach i przeniósł się tam na zawsze.
„Za 13 tysięcy dolarów Anglik Brendon Grimshaw kupił małą niezamieszkaną wyspę na Seszelach i przeniósł się tam na zawsze. Kiedy Grimshaw miał mniej niż czterdzieści lat, porzucił pracę jako redaktor gazety i rozpoczął nowe życie. Do tego czasu żaden…
Landare potoa: Zuhaitz Crassula: Crassula arborescens, Obaloa: Crassula ovata,
Landare potoa: Zuhaitz Crassula: Crassula arborescens, Obaloa: Crassula ovata, Crassula bonsai zuhaitza dirudi. Landare landare honek metro bateko altuera ere lortzen du. Bere abantaila da ez duela zainketa berezirik behar. Ikusi nola zaindu crassula,…
Veshje të shëndetshme dhe të çertifikuara natyrale për fëmijë.
Veshje të shëndetshme dhe të çertifikuara natyrale për fëmijë. Viti i parë i jetës së një fëmije është një kohë e gëzimit të vazhdueshëm dhe shpenzimeve të vazhdueshme, sepse gjatësia e trupit të fëmijës rritet deri në 25 cm, d.m.th. katër madhësi.…
Konferencja TED 2010.
Konferencja TED 2010. Bill Gates, miliarder eugeniczny, który inwestuje w szczepionki, wyjaśnia, dlaczego dzięki nim wskaźnik światowej populacji powinien zostać zmniejszony. Ludzie nadal się szczepią, ludzie nadal się boją, elity nadal nas okadzają.…
Kwiaty rośliny:: Róża drzewko
: Nazwa: Kwiaty doniczkowe ogrodowe : Model nr.: : Typ: Ogrodowe rośliny:: ozdobne : Czas dostawy: 96 h : Pakowanie: Na sztuki. : Kwitnące: nie : Pokrój: krzewiasty iglasty : Rodzaj: pozostałe : Stanowisko: wszystkie stanowiska : wymiar donicy: 9 cm do 35…
Amrita to sanskryckie słowo, które oznacza nieśmiertelność.
Amrita to sanskryckie słowo, które oznacza nieśmiertelność. Jest to centralne pojęcie w religiach indyjskich i jest często określane w starożytnych indyjskich tekstach jako eliksir lub napoj dewów. Jest to substancja wytwarzana przez ludzkie ciało, gdy…
INC. Company. Plastic nuts, metal nuts, custom screws.
Company Profile Industrial Nut Corp. History In the changing landscape of the global fastener market, you have to look long and hard to find a company that has survived for 100 years. In the year 2008, Industrial Nut Corp., long recognized as a leader in…
Jak zrobić faworki z piekarnika na karnawał? Podsuwamy najlepszy przepis na chrust.
Jak zrobić faworki z piekarnika na karnawał? Podsuwamy najlepszy przepis na chrust. Chrupiące faworki bez smażenia w głębokim tłuszczu to świetny pomysł na mniej kaloryczną wersję tych przepysznych karnawałowych słodkości. Podpowiadamy, jak szybko i…
EVERHOME. Firma. Podłogi drewniane.
Misją firmy EVER home jest bycie liderem rynku podłóg drewnianych zorientowanych na spełnianie indywidualne potrzeby i wizji naszych Klientów. Tę pozycję osiągamy, dostarczając naszym dystrybutorom i klientom wysokiej jakości produkty , podłogi…
STAIRWAYSOLUTIONS. Company. Solid timber. Staircases.
Recent Testimonials "We love our stairs. The entire process from design to installation was painless. The workmanship was exemplary." "Thank you for the great looking steps." "The installer was excellent and did a great job." "The final result is…
BIMEDAMTC. Company. Animal health products and veterinary pharmaceuticals.
Bimeda® is a leading global manufacturer, marketer and distributor of animal health products and veterinary pharmaceuticals. Through ongoing expansion and strategic acquisition, Bimeda® has established markets in more than seventy countries worldwide and…
Te Latające Światła widziano zanurzające się i wycofujące z Oceanu Atlantyckiego.
W swoich Dziennikach, Krzysztof Kolumb pisze, że dowiedział się o niezidentyfikowanych obiektach latających, jednak te są rzadkie i znacznie różnią się od większości innych obserwacji . Te Latające Światła widziano zanurzające się i wycofujące z Oceanu…
Teoria Strzałek. ZATOKAKA. TS063
d.p.dzziaza ZATOKAKA Wieki mijają a on rzucony przez przypadek tkwi wczepiony w kamień między powierzchniami kwarcu. Tam, gdzie kazała mu czekać nadejścia swego Isztar, tam gdzie wiosła wypadły mu z dłoni a woda niesie jego łódkę bez steru,…
Gúnaí, seaicéad, caipín do chailíní gníomhacha:
Gúnaí, seaicéad, caipín do chailíní gníomhacha: Ba chóir go mbeadh cúpla píosa gúnaí compordach agus uilíoch ag gach cailín seachas pants agus culaith spóirt ina gcuid wardrobe. Dá bhrí sin, tá samhlacha i ndathanna bochta, liath, donn agus glas ar fáil…
Rzeźba na zdjęciu zdobi fontannę w szwajcarskim Bernie i nazywa się Kindlifresser:
Rzeźba na zdjęciu zdobi fontannę w szwajcarskim Bernie i nazywa się Kindlifresser: „Pożeracz dzieci”. Została zbudowana w 1546 roku i jest jedną z najstarszych fontann w mieście; mimo to nikt nie wie, dlaczego tam jest ani kto go stworzył. Istnieją trzy…
Сыход за скурай:
Сыход за скурай: Зняцце макіяжу. Касметыка, якая выкарыстоўваецца падчас зняцця макіяжу, залежыць ад тыпу скуры. Вадкая і лёгкая кансістэнцыя лепш за ўсё падыходзіць для камбінаванай / тоўсты скуры, напрыклад, мицеллярной вадкасці. Таксама…
Rhan 2: Archangels trwy eu Dehongliad Gyda Holl Arwyddion Sidydd:
Rhan 2: Archangels trwy eu Dehongliad Gyda Holl Arwyddion Sidydd: Mae llawer o destunau crefyddol ac athroniaethau ysbrydol yn awgrymu bod cynllun trefnus yn llywodraethu ein genedigaeth ar amser ac mewn lleoliad penodol ac i rieni penodol. Ac felly nid…
Apakah Anda dilecehkan? Kekerasan tidak selalu bersifat fisik.
Apakah Anda dilecehkan? Kekerasan tidak selalu bersifat fisik. Ini bisa berupa emosi, psikologis, seksual, verbal, finansial, penelantaran, manipulasi, dan bahkan menguntit. Anda tidak boleh menoleransi itu karena tidak akan pernah mengarah pada…
KIM NAPRAWDĘ SĄ LEKARZE, CZYM JEST MEDYCYNA I FARMACJA? TAJEMNICE GRECKIEJ I EGIPSKIEJ ALCHEMII.
KIM NAPRAWDĘ SĄ LEKARZE, CZYM JEST MEDYCYNA I FARMACJA? TAJEMNICE GRECKIEJ I EGIPSKIEJ ALCHEMII. 23 kwietnia 2021 Kim są lekarze, tak bardzo poważane osoby w życiu społecznym, w cywilizacji ludzkiej ? Jakimi metodami się posługują ci magicy ? Jakich…
czytanie z kształtu dłoni i przepowiednie losu
czytanie z kształtu dłoni i przepowiednie losu prześlij foto obu dłoni a otrzymasz wynik. zadaj 3 pytania , które Cię nurtują.
Wiele z tych dzieci zostało bezdusznie wyrwanych ze swoich domów i pozbawionych możliwości mówienia w ich ojczystych językach.
Odkrycie Masowego Grobu 215 dzieci pierwszego narodu Kanady rzuca światło na niewygodne prawdy. Artykuł dosyć długi, ale proszę przeczytać do końca. Chciałam skrócić, ale nie widzę rzeczy, które mogłabym pominąć. Brzydkie prawdy, które niektórzy woleli…
Pierwszy mężczyzna w czerni. Jezuita-Ignacy Loyola.
Pierwszy mężczyzna w czerni. Jezuita-Ignacy Loyola. Święty Ignacy Loyola, założyciel Towarzystwa Jezusowego. Urodził się w Loyola w Guipuzcoa jako Inigo Lopez i był żołnierzem, który bardzo lubił księgi rycerskie, dopóki nie został ranny i nie zaczął mieć…
Czy uważacie, ze te młode panie wyglądają tak, że nie ma się ochoty przestać pić ?
„Usta, które dotykają alkoholu nigdy nie dotkną naszych ust” – akcja kobiet, które walczyły o trzeźwość podczas prohibicji w Stanach Zjednoczonych, 1919. Czy taka motywacja się powiodła, historia milczy... Czy uważacie, ze te młode panie wyglądają tak, że…
Długopis : Uni sn 220
: Nazwa: Długopisy : Czas dostawy: 96 h : Typ : Odporna na uszkodzenia i twarda kulka wykonana z węglika wolframu : Materiał : Metal plastik : Kolor: Wiele odmian kolorów i nadruków : Dostępność: Detalicznie. natomiast hurt tylko po umówieniu :…
BERADEX. Producent. Artykuły biurowe, szkolne. Kleje.
Beradex po raz pierwszy pojawił się na rynku w 1993 roku. Na początku nasza działalność skupiała się na dostarczaniu różnym sklepom najwyższej jakości rolek kasowych i metkownic (zaopatrywaliśmy naszych kontrahentów zarówno w metkownice jednorzędowe,…