0 : Odsłon:
Zwłóknienie mięśnia lewej komory serca. Od podstaw molekularnych do praktyki klinicznej
prof. dr hab. med. Stefan Grajek
I Klinika Kardiologii UM, Poznań
Medycyna po Dyplomie 2009; 18/4:62-67
Program edukacyjny koordynowany przez prof. dr. hab. med. Waldemara Banasiaka
Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Stefan Grajek, I Klinika Kardiologii UM, Poznań, ul. Długa 1/2, tel. (61)854 91 96
Rola tkanki włóknistej w mięśniu sercowym:
Tkanka włóknista mięśnia sercowego dzieli się na namięsną (epimisium), omięsną (perimisium) i śródmięsną (endomisium). Te wyspecjalizowane struktury tworzą łącznotkankowy szkielet podtrzymujący komórki mięśniowe, duże naczynia i kapilary (szczególny rodzaj połączeń umożliwia ich drożność podczas skurczu).1 Tkanka włóknista zapobiega ponadto nadmiernemu rozciągnięciu komórek mięśniowych, powstawaniu tętniaków i pęknięć mięśnia serca. Jej anatomiczna funkcja polega zatem na stabilizacji struktury mięśniowej pracującego serca. Ta skomplikowana siateczkowa struktura tworzy bezpośrednie połączenia (na poziomie prążków Z sarkomerów) między sąsiadującymi i ułożonymi równolegle do osi długiej miocytami.1 Przenikające do wnętrza miocytów mikrofilamenty kolagenu łączą się (system integryn) z cytoszkieletem miocytu. Połączenia te przenoszą zewnętrzne obciążenia hemodynamiczne do wnętrza miocytu i koordynują przenoszenie sił generowanych podczas skurczu miocytów, jednocześnie zapobiegając ich ześlizgnięciu (slippage) podczas pracy. Transmisja generowanych sił i obciążeń w obie strony to zasadnicza, czynnościowa funkcja tkanki włóknistej mięśnia sercowego. Trzecią, oprócz anatomicznej i czynnościowej, funkcją tkanki włóknistej jest jej niezwykła aktywność humoralna. Aktywny fibroblast znajdujący się w macierzy śródkomórkowej (extracellular matrix) odgrywa istotną rolę w autokrynnej i parakrynnej regulacji mięśnia sercowego. Na przykład przerost miocytów jest możliwy dzięki czynnikom humoralnym wydzielanym przez fibroblasty,2-4 zaś do syntezy kolagenu niezbędna jest również aktywność humoralna miocytów.5,6 Wzrost aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w znacznej mierze indukowany jest przez tkankę włóknistą, podobnie jak synteza bradykininy, prostaglandyn, wielu mediatorów procesu zapalnego i endoteliny.7 Na powierzchni fibroblastu znajdują się liczne receptory pozwalające odbierać stymulację układu renina-angiotensyna, endoteliny, aldosteronu, katecholamin.7 W wyniku endokrynnej oraz miejscowej auto- i parakrynnej regulacji kontrolowana jest synteza i zawartość kolagenu w mięśniu sercowym.
Zwłóknienie mięśnia sercowego
Na każdą formę hemodynamicznego obciążenia fibroblasty odpowiadają zwiększoną syntezą kolagenu. U ludzi zarówno w badaniach autopsyjnych,9 jak i przyżyciowych (biopsja)10 stwierdzono wzrost bezwzględnej i frakcyjnej (procentowej) zawartości kolagenu w każdym typie przerostu lewej komory.8,11
Zwłóknienie, tj. frakcyjny wzrost zawartości kolagenu, różni się od jego bezwzględnego przyrostu towarzyszącego każdej formie przerostu miocytów. Przyrost tkanki włóknistej proporcjonalny do przyrostu masy mięśniowej jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania mięśnia sercowego. Nadmierny i nieproporcjonalny przyrost kolagenu powodowany zwiększoną jego syntezą (np. zapalenie mięśnia sercowego) lub zmniejszoną degradacją (pierwotne kardiomiopatie rozstrzeniowe) czy koniecznością wypełniania ubytków po martwicy miocytów (choroba niedokrwienna) prowadzi do zwiększenia jego odsetka i rzeczywistego zwłóknienia. W badaniach własnych w różnych formach przerostu lewej komory (masa >250 g) stwierdziliśmy zawartość kolagenu dochodzącą do 25-30%.9 Komórki tkanki łącznej (fibrocyty, fibroblasty, vic [valvular interstitial cells], komórki śródbłonka) stanowią mniej niż 20% masy lewej komory, jednak ilościowo to ponad 80% liczby komórek w mięśniu sercowym. Są to komórki o niezwykłej aktywności. Fibroblast przetwarza ok. 3,5 mln molekuł protokolagenu na godzinę i w przeciwieństwie do miocytu ma nadzwyczajną zdolność do proliferacji. Tylko w mięśniu sercowym i ścianie naczyniowej pod wpływem tkankowych czynników wzrostu (α-FGF, β-FGF, PDGF, TGF-β1, TGF-β2 i in.) fibroblast zmienia swój fenotyp w kierunku miofibroblastu. W sarkoplazmie pojawiają się miofilamenty aktyny i komórka nabiera zdolności do aktywnego pełzania. Właściwości te są szczególnie przydatne w procesie gojenia martwicy pozawałowej i uelastycznienia blizny (zmniejszona podatność na bierne rozciąganie). Aktywne fibroblasty tworzą z cienkich mikrofibryli syntetyzowanych w ich wnętrzu przede wszystkim I i III typ kolagenu. Typ I, sztywny, z którego zbudowana jest omięsna, stanowi ok. 60% kolagenu, zaś typ III, elastyczny, morfologiczny substrat budowy śródmięsnej – ok. 40%. W przeroście lewej komory początkowo zwiększa się zawartość kolagenu typu III, w późniejszej fazie dominuje sztywny typ I.12 Synteza kolagenu następuje bardzo szybko. W ciągu doby ok. 5% całej puli kolagenu w mięśniu sercowym ulega całkowitej wymianie. Około 60% dobowej syntezy kolagenu ulega degradacji w obrębie samych fibroblastów, zaś pozostałe 40% w obrębie macierzy śródkomórkowej w wyniku kontrolowanej równowagi między metaloproteinazami (MMP) a ich tkankowymi inhibitorami (TIMP).7 Ta niezwykła dynamika obrotu kolagenu w mięśniu sercowym daje nadzieję na możliwość farmakologicznego zmniejszania zawartości kolagenu w mięśniu sercowym.
Rola aldosteronu w procesie włóknienia mięśnia sercowego
Z badań eksperymentalnych wynika, że aldosteron niezależnie od aktywacji angiotensyny II prowadzi do zwłóknienia mięśnia sercowego. Brilla i wsp.14 wykazali, iż antagonista receptorów dla aldosteronu w małych dawkach, nie obniżając ciśnienia tętniczego, w istotny sposób zapobiegał zwłóknieniu mięśnia lewej komory. W przeprowadzonych dotychczas analizach wpływu mineralokortykoidów na zwłóknienie serca u ludzi uwzględniano ogólnoustrojową regulację endokrynną. Powyższe założenie stanowiło teoretyczną przesłankę badania RALES,15 oceniającego wpływ spironolaktonu w małych dawkach na przebieg przewlekłej niewydolności serca u ludzi. Od tego czasu nasza wiedza o wpływie aldosteronu na mięsień sercowy, szczególnie w procesie jego przebudowy, została poszerzona i wiele ocen musi ulec przewartościowaniu. W 2000 r. Tsutamoto i wsp.16 dowiedli, że zarówno u osób zdrowych, jak i z upośledzoną po zawale serca funkcją lewej komory dochodzi do wzrostu wychwytu aldosteronu przez komórki mięśnia sercowego, zaś mechanizm ten blokowany jest przez spironolakton. Autorzy tego badania w dalszych pracach wykazali, iż zwiększony wychwyt aldosteronu przez mięsień sercowy odgrywa istotną rolę w niekorzystnym przebiegu pozawałowej przebudowy (zwiększenie objętości i masy lewej komory).24 W 2001 r. Mizuno i wsp.17 doszli do jeszcze bardziej zaskakujących wniosków. Stwierdzili wzrost zawartości aldosteronu w obrębie mięśnia sercowego u osób z pozawałową niewydolnością serca. Badanie to dostarcza nowych informacji o patogenezie zwłóknienia, ujawniając oprócz endokrynnej auto- i parakrynną regulację mineralokortykoidów, z ich wpływem na metabolizm kolagenu w mięśniu sercowym. Ta sama grupa badaczy w hodowli kardiomiocytów in vitro wykazała, że aldosteron w przeciwieństwie do angiotensyny II zwiększa ekspresję mRNA dla enzymu konwertującego (ACE) w mięśniu sercowym,18 zaś spironolakton blokuje to działanie. Aldosteron zatem nie tylko powoduje włóknienie w mięśniu sercowym, ale też zwiększa wytwarzanie angiotensyny II z pełnymi tego konsekwencjami, m.in. dalszym wzrostem syntezy aldosteronu.
Podwyższone stężenie aldosteronu czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych
Po raz pierwszy o znacznym wzroście aldosteronu w surowicy chorych po zawale serca donieśli Killip i Kimball w 1967 r.19 Wykazali oni, że podwyższone stężenia aldosteronu korelowały ze stopniem niewydolności lewokomorowej, dyskinezą lewej komory i obecnością pozawałowego tętniaka. W 1990 r. Svedberg i wsp.20 wykazali niekorzystne prognostycznie znaczenie podwyższonego stężenia aldosteronu w surowicy. W zaawansowanej niewydolności lewej komory (badanie CONSENSUS) w grupie zmarłych rejestrowano w surowicy istotnie większe stężenia aldosteronu niż u chorych, którzy przeżyli okres obserwacji. Powyższe spostrzeżenia zostały potwierdzone w dużej ocenie klinicznej 356 chorych ze świeżym zawałem serca.21
Beygui i wsp.21 (stosując analizę kwartylową) dowiedli, że chorzy z najwyższymi stężeniami aldosteronu w surowicy mają najgorsze rokowanie w okresie wewnątrzszpitalnym świeżego zawału serca. Co więcej, w trakcie 6-miesięcznej obserwacji wykazano, iż umieralność była najwyższa u chorych z najwyższymi stężeniami aldosteronu w surowicy.21 Zjawisko to nie zależało od wieku chorych, wyniku reperfuzji czy niewydolności lewokomorowej. Autorzy postulują, że uzyskane wyniki upoważniają do rekomendowania wczesnego włączenia antagonisty aldosteronu do leczenia świeżego zawału serca.
Hayashi i wsp.22 podawali chorym w ostrej fazie zawału serca antagonistę receptorów dla aldosteronu. W pierwszej dobie po skutecznej rewaskularyzacji (PCI) podawano 200 mg kanreonatu (dożylny antagonista receptorów dla aldosteronu niedostępny w Polsce), a następnie przez miesiąc spironolakton w dawce 25 mg/24h łącznie z enalaprylem w dawce 10-20 mg/24h. Po tym okresie w grupie leczonych spironolaktonem obserwowano znacznie mniejszą rozstrzeń lewej komory i większą frakcję wyrzutową. Tym korzystnym zmianom hemodynamicznym towarzyszyła mniejsza ekstrakcja aldosteronu w mięśniu sercowym i mniejsze stężenie propeptydu kolagenu III (PIIINP) w surowicy. Podwyższone stężenie tego metabolitu korelowało natomiast ze wzrostem objętości końcoworozkurczowej lewej komory.22 Wyniki tych badań jednoznacznie dowodzą, że u chorych ze świeżym zawałem serca podwyższone stężenie aldosteronu jest wskaźnikiem niekorzystnego rokowania, czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i zgonu.
Możliwości farmakologicznej ingerencji w proces włóknienia
Inhibitory układu RAA
W badaniach doświadczalnych na zwierzętach często wykazywano remisję zwłóknienia pod wpływem wielu leków, jednak wyniki te nie zawsze znajdowały potwierdzenie u ludzi. Badania prowadzone z udziałem ludzi były utrudnione ze względu na konieczność wykonania seryjnych biopsji i dopiero oznaczanie metabolitów kolagenu I i III umożliwiło wgląd w metabolizm tkanki łącznej w sercu bez konieczności wykonania badań inwazyjnych.
U chorych z nadciśnieniem tętniczym i prawidłowym tętnicami wieńcowymi po 12 miesiącach leczenia peryndoprylem Schwartzkopff i wsp.23 wykazali istotny spadek masy lewej komory (badanie ECHO) i zwłóknienia w obrębie komory prawej (biopsja serca). Ponieważ spadek frakcyjnego (%) wskaźnika zwłóknienia obserwowano w nieobciążonej hemodynamicznie komorze prawej, wynik ten dowodzi hamującego wpływu inhibitora ACE na auto- i parakrynną regulację syntezy kolagenu w mięśniu sercowym. Brilla i wsp.24 przez 6 miesięcy podawali chorym z nadciśnieniem tętniczym lizynopryl, a następnie w biopsji mięśnia z lewej komory stwierdzili u nich istotny spadek zawartości zarówno kolagenu, jak i hydroksyproliny. Zmniejszeniu zawartości tkanki włóknistej towarzyszyła znaczna poprawa wskaźników funkcji rozkurczowej lewej komory. Podobnych zmian nie obserwowano w grupie kontrolnej leczonej hydrochlorotiazydem. W obu badaniach remisja zwłóknienia była znacznie większa (istotna statystycznie) niż zmniejszenie średnicy miocytu (nieistotne statystycznie). Powolnemu zmniejszaniu się pod wpływem leczenia przeciwnadciśnieniowego masy mięśniowej lewej komory towarzyszy większa redukcja zawartości kolagenu. Nie obserwujemy zatem sugerowanego przez niektórych badaczy paradoksalnego wzrostu odsetka tkanki włóknistej w mięśniu lewej komory z pogorszeniem jej funkcji skurczowej i rozkurczowej. Skuteczność blokowania przez inhibitory ACE syntezy aldosteronu u chorych z niewydolnością serca zależy od polimorfizmu genu I/D.25 U ok. 10-20% chorych z genotypem DD stwierdza się podwyższone stężenie aldosteronu (aldosterone escape) pomimo stosowania blokujących syntezę angiotensyny II inhibitorów ACE w odpowiednich dawkach. Nie jest jednak jasne, czy niepełne blokowanie/hamowanie dotyczy syntezy aldosteronu w nadnerczach, czy obejmuje również ścianę naczyniową, a przede wszystkim mięsień sercowy.
Korzystny wpływ na zawartość kolagenu w mięśniu sercowym (biopsja) i stężenie prokolagenu I (PIP) w surowicy chorych z nadciśnieniem tętniczym po 12 miesiącach leczenia losartanem obserwowali Lopez i wsp.26 Wykazali oni również istotną korelację między stężeniem PIP w surowicy a zawartością kolagenu w mięśniu sercowym. Żadnych istotnych zmian nie obserwowano w grupie kontrolnej, leczonej przez 12 miesięcy amlodypiną, chociaż w badaniach doświadczalnych na zwierzątach23 stwierdzono korzystny wpływ antagonistów wapnia na zwłóknienie lewej komory. Jak dotąd nie przeprowadzono badań oceniających wpływ inhibitorów endoteliny na zwłóknienie serca u ludzi, istnieje jednak wiele przesłanek pochodzących z badań na zwierzętach pozwalających oczekiwać korzystnych efektów.
Antagoniści receptorów dla aldosteronu
U chorych z niewydolnością serca (klasa II-III wg NYHA, frakcja wyrzutowa [EF] do 45%) po 4 miesiącach leczenia spironolaktonem w dawce 25 mg/24h istotnie zmniejszyła się masa lewej komory, wymiar końcoworozkurczowy i końcowoskurczowy.28 Zmianom tym towarzyszył istotny spadek stężenia prokolagenu typu III (PIIIP) w surowicy i zmniejszenie stężenia peptydu natriuretycznego typu B (BNP). Autorzy pracy stwierdzili również istotną korelację (r=0,65, p do 0,001) między zmianami masy mięśniowej lewej komory a zmianami stężenia PIIIP w surowicy. Zaskakujący jest spadek stężenia BNP. Wzrost stężenia tego peptydu w surowicy u chorych z niewydolnością serca jest wskaźnikiem niekorzystnego rokowania. BNP w warunkach fizjologicznych syntetyzowany jest w miocytach komorowych. Synteza jego wyraźnie wzrasta w miarę wzrostu naprężenia ścian lewej komory i progresji procesu przebudowy. Niewykluczone zatem, iż spironolakton, eliminując wpływ aldosteronu, korzystnie oddziałuje na przebudowę lewej komory nie tylko poprzez normalizację jej wymiarów, zmniejszenie masy mięśniowej, zmniejszenie jej zwłóknienia, ale również poprzez hamowanie ekspresji genów (synteza BNP w miocytach lewej komory) – podstawowego mechanizmu molekularnego przebudowy serca.
Wszystkie cytowane powyżej badania oparte są na małych obserwacjach klinicznych, jednak dobrze udokumentowanych. Bardziej przekonujących argumentów na farmakologiczne możliwości zmniejszenia zawartości kolagenu w mięśniu sercowym i wynikające z tego korzyści kliniczne dostarcza badanie RALES.15 Wykazano w nim, że terapia spironolaktonem w dawce 25 mg/24h przez 36 miesięcy zmniejszyła umieralność o 30% (p do 0,001), ponadto znacznie poprawił się przebieg kliniczny niewydolności serca, a konieczność hospitalizacji zmniejszyła się o 35% (p do 0,001). Wynik ten trudno jest wytłumaczyć natriuretycznym działaniem leku, normalizacją stężenia potasu i magnezu czy też działaniem antyarytmicznym. Autorzy, rozpoczynając w 1995 r. badanie, zakładali również, że spodziewany korzystny efekt będzie częściowo wynikał z przeciwwłóknieniowego działania antagonisty receptorów dla aldosteronu. Odkrycie w 2000 r. przez Tsutamoto zwiększonego wychwytu aldosteronu przez niewydolny mięsień sercowy i negatywnych następstw tego zjawiska na proces przebudowy serca 16,28 oraz odkrycie w 2001 r. przez Mizuno i wsp.17 syntezy aldosteronu w mięśniu sercowym i zwiększonej ekspresji mRNA ACE pod jego wpływem ujawniło znacznie szersze możliwości działania antagonistów receptorów dla aldosteronu poprzez blokowanie auto- i parakrynnej regulacji metabolizmu kolagenu w mięśniu sercowym. Hipotezę zakładającą, że korzystny efekt antagonistów receptorów dla aldosteronu wynika przede wszystkim z jego przeciwwłóknieniowego działania, potwierdził Zannad i wsp.29
Powstaje pytanie, czy nowszy antagonista receptorów dla aldosteronu – eplerenon – stymuluje równie korzystne mechanizmy? Lek bez wątpienia wykazuje przewagę nad starym i działającym niewybiórczo spironolaktonem. Eplerenon w porównaniu ze spironolaktonem ma tysiąckrotnie mniejsze powinowactwo do receptorów androgenowych i stukrotnie mniejsze powinowactwo do progesteronowych, co w efekcie zapewnia brak takich powikłań, jak: ginekomastia, zaburzenia wzwodu i zaburzenia miesiączkowania. Lek nie działa za pośrednictwem aktywnych metabolitów i nie wykazano, aby był karcynogenny. Tym istotnym własnościom towarzyszą dodatkowe niezwykłe cechy. Eplerenon wpływa na procesy wewnątrzkomórkowe, prowadząc do korzystnych zmian w procesie zaawansowanej przebudowy lewej komory. W badaniach doświadczalnych na zwierzętach wykazano, że eplerenon, podobnie jak spironolakton, hamuje procesy włóknienia lewej komory i w istotny sposób ogranicza apoptozę miocytów.30 Zmianom morfologicznym towarzyszy spadek objętości końcoworozkurczowej i końcowoskurczowej lewej komory oraz przyrost frakcji wyrzutowej. Przeżywalność zwierząt z eksperymentalnym przerostem lewej komory w następstwie hamowania niekorzystnej przebudowy lewej komory była istotnie dłuższa. 30 W kolejnych pracach doświadczalnych wykazano, że lek wpływa na komórkowe procesy molekularne. W pozawałowej przebudowie lewej komory normalizuje nie tylko stężenie kolagenu typu I, ale i zawartość MMP-13, gęstość receptorów AT1, aktywność SERCA2 ATP-azy i syntazy tlenku azotu (phospho-eNOS).31 Co więcej, wykazano, że eplerenon hamuje ekspresję białek płodowych (ciężkie łańcuchy β-miozyny, synteza czynnika natriuretycznego w komórkach mięśniowych lewej komory), zaś zmianom tym towarzyszy poprawa funkcji lewej komory, jej podatności i kształtu.31 Jak wiadomo, komórkowe procesy przebudowy są możliwe przy uprzednich zmianach własności elektrycznych komórek mięśniowych. Innymi słowy – przebudowa elektryczna musi poprzedzać przebudowę morfologiczną komórki mięśniowej.
Wykazano, że eplerenon również korzystnie modyfikuje własności elektryczne, prowadząc do normalizacji potencjału czynnościowego miocytu i syntezy białek receptorów Ica i Ito.32 Dzięki tym własnościom należy zaliczyć go do leków najskuteczniej wpływających na przebudowę lewej komory. Jest więc to lek należący do podstawowego zestawu środków stosowanych w leczeniu niewydolności serca. W wyżej cytowanych badaniach doświadczalnych korzystne efekty podawania eplerenonu były wzmacniane stosowaniem dodatkowo inhibitorów ACE. Wyniki badań eksperymentalnych uzasadniają tę kombinację, oczywiście u chorych z wydolnymi nerkami. Obserwacje kliniczne również potwierdzają skuteczność takiego leczenia. 33 Ich autorzy wykazali, że proces przebudowy lewej komory u chorych po zawale serca przebiegał znacznie korzystniej (roczna obserwacja z okresowym badaniem ECHO) w przypadku skojarzonego leczenia inhibitorem ACE i antagonistą receptorów dla aldosteronu w porównaniu z samym inhibitorem ACE. Skojarzonemu leczeniu i większej poprawie wskaźników echokardiograficznych towarzyszył ponadto znaczniejszy spadek stężenia PIIINP w surowicy.
Wymownym dowodem na potwierdzenie tej tezy są wyniki badania 4E.34 Wykazano w nim, że połączenie eplerenonu i enalaprylu w większym stopniu redukuje masę lewej komory niż każdy lek z osobna. Obecnie wydaje się, że połączenie tych leków charakteryzuje bardzo wysoka skuteczność kliniczna potwierdzona redukcją twardych parametrów oceny końcowej.
Nowa jakość: badanie EPHESSUS
W 2003 r. opublikowano wyniki badania EPHESSUS,35 w którym chorym z dysfunkcją lewej komory podawano eplerenon w dawce 25-50 mg. Po 16 miesiącach obserwacji lek redukował całkowitą umieralność o 15%, sercowo-naczyniową o 17% oraz zgony nagłe o 21%. U chorych z EF mniejsze niż 30% wyniki były jeszcze lepsze. Oprócz znacznej redukcji umieralności obserwowano również istotnie mniejszą częstość hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. U niemal 90% chorych stosowano równocześnie inhibitory ACE. W porównaniu z wynikami badań RALES eplerenon był znaczne skuteczniejszy i lepiej tolerowany niż spironolakton. Szczególnie zaskakująca była znaczna redukcja zgonów nagłych, która w pierwszych 30 dniach po zawale w porównaniu z grupą placebo zmniejszyła się o 37%. 36 Eplerenon w dawce 25 mg zalecano chorym z EF mniejsze niż 40% średnio 7 dni po zawale serca. Wyniki te były równie korzystne u chorych ze współistniejącą cukrzycą lub nadciśnieniem tętniczym.37 Dowodzą one, że lek należy wprowadzić do leczenia w trakcie hospitalizacji u każdego chorego ze świeżym zawałem serca i współistniejącymi objawami dysfunkcji lewej komory. Zalecenie to zostało wyraźnie podkreślone w ostatnich amerykańskich rekomendacjach dotyczących terapii zawału serca.38
Podsumowując, eplerenon jest niezwykle skutecznym lekiem: istotnie redukuje umieralność w zawale serca, korzystnie wpływa na pozawałową przebudowę lewej komory i zmniejsza konieczność hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. Wyniki badań eksperymentalnych jednoznacznie dowodzą, że skuteczność ta wynika przede wszystkim z wielorakiego głębokiego wpływu leku na procesy molekularne regulujące syntezą tkanki łącznej, białek kurczliwych i białek receptorowych w mięśniu sercowym.
: Wyślij Wiadomość.
Przetłumacz ten tekst na 91 języków
: Podobne ogłoszenia.
Griepsymptomen: manieren van griepinfectie en complicaties:
Griepsymptomen: manieren van griepinfectie en complicaties: Influenza is een ziekte die we al millennia kennen, maar nog steeds bij seizoensgebonden terugvallen kan het ons snel van onze voeten afsnijden en ons lange tijd uitsluiten van professionele…
Bluza męska żólta
: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : Opis. : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : DETALE HANDLOWE: : Kraj: ( Polska ) : Zasięg…
System poczty pneumatycznej.
System poczty pneumatycznej. Niezwykły wynalazek, o którym wszyscy zapomnieli. © H_Ko/Bundesarchiv / Shutterstock/Wikipedia (domena publiczna) W dniu 1 grudnia 1876 r. w Berlinie uruchomiono ogólnodostępną, szybką pocztę miejską. Przesyłki były wysyłane…
Biblijna historia Mojżesza przetrwała wieki.
Fałszywe wyjście. Biblijna historia Mojżesza przetrwała wieki. Mojżesz, jeden z najważniejszych proroków judaizmu i chrześcijaństwa, miał wyprowadzić zniewolonych Izraelitów z Egiptu do ziemi obiecanej. W terminologii biblijnej jest to znane jako Exodus.…
Długopis : Slider edge czerwony
: Nazwa: Długopisy : Czas dostawy: 96 h : Typ : Odporna na uszkodzenia i twarda kulka wykonana z węglika wolframu : Materiał : Metal plastik : Kolor: Wiele odmian kolorów i nadruków : Dostępność: Detalicznie. natomiast hurt tylko po umówieniu :…
Dżiny to nadprzyrodzone istoty wywodzące się z wierzeń bliskowschodnich i islamskich.
Dżiny to nadprzyrodzone istoty wywodzące się z wierzeń bliskowschodnich i islamskich. Pojęcie ich istnienia wywodzi się z przedislamskich religii arabskich, ale jest szerzej uznawane w teologii islamskiej. Uważa się, że są to czujące istoty stworzone z…
Znanych jest kilka takich generatorów infradźwięków. Technologie infradźwiękowe ery piramid.
Znanych jest kilka takich generatorów infradźwięków. Na przykład w 2011 roku na Kaukazie Północnym stowarzyszenie KOSMOPOISK odkryło i zbadało taką górę. Miejscowi nazywają tę górę STARE MIASTO. Relację na ten temat przedstawił Wadim Czernobrow podczas…
ZAPRASZAMY WSZYSTKICH HODOWCÓW DO NASZEGO PUNKTU SKUPU BYDŁA. ZAPEWNIAMY KORZYSTNE CENY, SATYSFAKCJONUJĄCE NASZYCH DOSTAWCÓW.
: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : Opis. Jesteśmy firmą rodzinną, która w czasie swojego istnienia zdobyła zaufanie wielu klientów. Działalność na rynku krajowym rozpoczęliśmy w 1992 roku. Po…
T-shirt męski koszulka klasic
: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : Opis. : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : DETALE HANDLOWE: : Kraj: ( Polska ) : Zasięg…
: Wyróżnione. 4SEASONS stop half step DIET 3: 4PORYROKU zatrzymaj się wpół kroku DIETA3: 4JAHRESZEITEN Halt an Halbschritt DIÄT3:
BIOLOGIA czyli bicie piany: go to the sales page: => 4 rano, znowu przepływ laminarny nie daje mi spać. Skąd biologia tutaj. ? To proste , bez przepływu laminarnego nie było by życia. a więc BIO. Panta rei jak mawiał nasz znajomy Pan Tarej. A…
Czaszka najstarszego Homo Erectus.
Czaszka najstarszego Homo Erectus. Lokalizacja: System jaskiń Drimolen Paleo, Johannesburg, Południowa Afryka Rok odkrycia: 2020 Szacunkowa wartość: Nie dostępna (ludzkie szczątki) Podczas przekopywania się przez liczący milion lat System Jaskiń Drimolen…
5 potrebnih preparata za njegu noktiju:
5 potrebnih preparata za njegu noktiju: Njega noktiju jedan je od najvažnijih elemenata u interesu našeg lijepog i njegovanog izgleda. Elegantni nokti govore o čovjeku mnogo, oni svjedoče i o njegovoj kulturi i ličnosti. Nokti ne moraju biti kod…
EBERA. Producent. Pompy przemysłowe.
EBARA Pompy Polska Sp. z o.o. to filia EBARA Pumps Europe S.p.A -europejskiej części japońskiego koncernu EBARA Corporation,który ma swoją siedzibę główną w Tokio i jest międzynarodowym przedsiębiorstwem o obrotach ponad 3,5 miliarda EUR. EBARA jest…
Қант диабетімен ауыратындар үшін тиісті инсолдардың маңызы.
Қант диабетімен ауыратындар үшін тиісті инсолдардың маңызы. Аяқ киімді ыңғайлы, жақсы киетін аяқ киім біздің денсаулығымызға, денсаулығымызға және қозғалысымыздың ыңғайлылығына айтарлықтай әсер етеді дегенге сендіру судың дымқыл болуы сияқты зарарсыз.…
WALKIEWICZ. Producent. Narzędzia ogrodowe.
Producent narzędzi ogrodowych „Z. M. Walkiewicz” jest firmą rodzinną. Już od czterech pokoleń, począwszy od roku 1985, dbamy o wysoką jakość i niezawodność naszych narzędzi. Po dzień dzisiejszy wytwarzamy taczki, grabie oraz szpadle i łopaty do śniegu.…
Sator Arepo tenet opera rotas.
Sator został co prawda wyryty na zewnętrznym kamieniu kościoła San Lorenzo in Rochemaure we Francji przez katarskiego heretyka albigensa Qiroi, ale jednocześnie jest wydrukowany na Biblii Karolingów i namalowany w kaplicy Inkwizycji w Hiszpanii. oraz w…
Dlaczego ten ogromny budynek nie ma okien?
Nowy Jork Dlaczego ten ogromny budynek nie ma okien? Zbudowany w 1974 r. podczas zimnej wojny, 29-piętrowy budynek miał być fortecą „mieszczącą sprzęt telefoniczny długich linii i chroniącą go oraz chroniac obsługujący go personel w przypadku ataku…
https://www.wellnesstips360.com/manboa-male-enhancement-capsules-australia/
Official Website- CLICK HERE Official Website:- https://www.wellnesstips360.com/manboa-male-enhancement-capsules-australia/ Manboa Male Enhancement Capsules Australia:- Manboa Male Enhancement Capsules Australia is located as a natural solution for men…
Prawie nie pozostały żadne informacje z przeszłych cywilizacji.
Prawie nie pozostały żadne informacje z przeszłych cywilizacji. Patrząc na wyniki najnowszych wykopalisk archeologicznych, można odnieść wrażenie, że dziesiątki tysięcy lat temu nasi przodkowie biegali tylko za mamutami i żubrami w poszukiwaniu…
Γλάστρες: δέντρο Crassula: Crassula arborescens, οβάλ Crassula: Crassula ovata,
Γλάστρες: δέντρο Crassula: Crassula arborescens, οβάλ Crassula: Crassula ovata, Η Crassula μοιάζει με δέντρο μπονσάι. Αυτό το φυτό σε γλάστρες φτάνει ακόμη και ένα μέτρο σε ύψος. Το πλεονέκτημά του είναι ότι δεν απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή. Δείτε πώς να…
CLEOPATRA VII.
CLEOPATRA VII. 69 BCE – 30 BCE One of the most well known people in history, Cleopatra VII was the last pharaoh of Egypt. She was a Macedonian Greek who ruled Egypt for nearly three decades. Known for her intelligence, she was her father’s favorite. She…
CLOWVALVE. Company. Waterworks valves and fire hydrants.
About Us Clow Valve Company produces waterworks valves and fire hydrants in Oskaloosa, Iowa, and Corona, California. For more than 130 years, Clow Valve has been servicing its customers as one of the United States' premiere manufacturers of iron valves…
ROSA. Produkcja. Światła uliczne.
To polska firma specjalizującą się w projektowaniu i produkcji kompletnych zestawów oświetlenia zewnętrznego. Założona w 1992 roku przez Stanisława Rosę, wówczas firma zatrudniająca kilka osób, dziś jest prężnie działającym przedsiębiorstwem i cenionym…
13 symptoms of coronavirus according to people who have recovered:
13 symptoms of coronavirus according to people who have recovered: 20200320AD The coronavirus has mastered the whole world. People who survived coronavirus infection told about the symptoms that allowed them to do the test for the disease. It is very…
Co jest ważne przy zakupie małego mieszkania?
Co jest ważne przy zakupie małego mieszkania? Trzy najważniejsze punkty w wyborze mieszkania: lokalizacja, lokalizacja i jeszcze raz lokalizacja ! Kupno mieszkania to ekscytujące przeżycie. Dla wielu osób jest to najważniejsza decyzja w życiu. Radość…