Finansowane przez Billa Gatesa badanie kliniczne plastra podawania leków i szczepionek, „Microneedle”.Finansowane przez Billa Gatesa badanie kliniczne plastra podawania leków i szczepionek, „Microneedle”.Finansowane przez Billa Gatesa badanie kliniczne plastra podawania leków i szczepionek, „Microneedle”.
Mikroigły zostały po raz pierwszy opracowane do dostarczania leków wiele dekad temu, ale stały się przedmiotem znaczących badań dopiero w połowie lat 90.,Mikroigły zostały po raz pierwszy opracowane do dostarczania leków wiele dekad temu, ale stały się przedmiotem znaczących badań dopiero w połowie lat 90.,Mikroigły zostały po raz pierwszy opracowane do dostarczania leków wiele dekad temu, ale stały się przedmiotem znaczących badań dopiero w połowie lat 90., (ii)(ii)(ii) mikroigły pokryte lekiem, który rozpuszcza się w skórze,mikroigły pokryte lekiem, który rozpuszcza się w skórze,mikroigły pokryte lekiem, który rozpuszcza się w skórze, (iii)(iii)(iii) polimerowe mikroigły, które otaczają lek i całkowicie rozpuszczają się w skórze orazpolimerowe mikroigły, które otaczają lek i całkowicie rozpuszczają się w skórze orazpolimerowe mikroigły, które otaczają lek i całkowicie rozpuszczają się w skórze oraz (iv)(iv)(iv) wydrążone mikroigły do wlewu leku do skóry.wydrążone mikroigły do wlewu leku do skóry.wydrążone mikroigły do wlewu leku do skóry.
Większość bioterapeutyków i szczepionek wstrzykuje się za pomocą igły podskórnej.Większość bioterapeutyków i szczepionek wstrzykuje się za pomocą igły podskórnej.Większość bioterapeutyków i szczepionek wstrzykuje się za pomocą igły podskórnej. Wstrzyknięcie zapewnia tani, szybki i bezpośredni sposób dostarczania niemal każdego rodzaju cząsteczki do organizmu.Wstrzyknięcie zapewnia tani, szybki i bezpośredni sposób dostarczania niemal każdego rodzaju cząsteczki do organizmu.Wstrzyknięcie zapewnia tani, szybki i bezpośredni sposób dostarczania niemal każdego rodzaju cząsteczki do organizmu.
https:https:https: //www.sciencedirect.com/.../abs/pii/S0169409X12001251//www.sciencedirect.com/.../abs/pii/S0169409X12001251//www.sciencedirect.com/.../abs/pii/S0169409X12001251


Die klinische Untersuchung des von Bill GatesDie klinische Untersuchung des von Bill GatesDie klinische Untersuchung des von Bill Gates "Microneedle""Microneedle""Microneedle" finanzierten klinischen Fabriks der Medikamentenverabreichung und -impfstoffe.finanzierten klinischen Fabriks der Medikamentenverabreichung und -impfstoffe.finanzierten klinischen Fabriks der Medikamentenverabreichung und -impfstoffe.

Mikronadeln wurden erstmals vor Jahrzehnten für die Arzneimittelverabreichung entwickelt, gerieten aber erst Mitte der 1990er Jahre in den Mittelpunkt bedeutender Forschung:Mikronadeln wurden erstmals vor Jahrzehnten für die Arzneimittelverabreichung entwickelt, gerieten aber erst Mitte der 1990er Jahre in den Mittelpunkt bedeutender Forschung:Mikronadeln wurden erstmals vor Jahrzehnten für die Arzneimittelverabreichung entwickelt, gerieten aber erst Mitte der 1990er Jahre in den Mittelpunkt bedeutender Forschung: (ii)(ii)(ii) Mikronadeln, die mit einem Arzneimittel beschichtet sind, das sich in der Haut auflöst,Mikronadeln, die mit einem Arzneimittel beschichtet sind, das sich in der Haut auflöst,Mikronadeln, die mit einem Arzneimittel beschichtet sind, das sich in der Haut auflöst, (iii)(iii)(iii) Polymer-Mikronadeln, die das Arzneimittel umgeben und sich vollständig auflösen in der Haut undPolymer-Mikronadeln, die das Arzneimittel umgeben und sich vollständig auflösen in der Haut undPolymer-Mikronadeln, die das Arzneimittel umgeben und sich vollständig auflösen in der Haut und (iv)(iv)(iv) hohle Mikronadeln, um das Medikament in die Haut zu injizieren.hohle Mikronadeln, um das Medikament in die Haut zu injizieren.hohle Mikronadeln, um das Medikament in die Haut zu injizieren.

Die meisten Biotherapeutika und Impfstoffe werden mit einer Injektionsnadel injiziert.Die meisten Biotherapeutika und Impfstoffe werden mit einer Injektionsnadel injiziert.Die meisten Biotherapeutika und Impfstoffe werden mit einer Injektionsnadel injiziert. Die Injektion bietet eine kostengünstige, schnelle und direkte Möglichkeit, nahezu jede Art von Molekül in den Körper zu transportieren.Die Injektion bietet eine kostengünstige, schnelle und direkte Möglichkeit, nahezu jede Art von Molekül in den Körper zu transportieren.Die Injektion bietet eine kostengünstige, schnelle und direkte Möglichkeit, nahezu jede Art von Molekül in den Körper zu transportieren.

https:https:https: //www.sciencedirect.com/.../abs/pii/S0169409X12001251//www.sciencedirect.com/.../abs/pii/S0169409X12001251//www.sciencedirect.com/.../abs/pii/S0169409X12001251





AbstractAbstractAbstract
Microneedles were first conceptualized for drug delivery many decades ago, but only became the subject of significant research starting in the mid-1990's when microfabrication technology enabled their manufacture asMicroneedles were first conceptualized for drug delivery many decades ago, but only became the subject of significant research starting in the mid-1990's when microfabrication technology enabled their manufacture asMicroneedles were first conceptualized for drug delivery many decades ago, but only became the subject of significant research starting in the mid-1990's when microfabrication technology enabled their manufacture as (i)(i)(i) solid microneedles for skin pretreatment to increase skin permeability,solid microneedles for skin pretreatment to increase skin permeability,solid microneedles for skin pretreatment to increase skin permeability, (ii)(ii)(ii) microneedles coated with drug that dissolves off in the skin,microneedles coated with drug that dissolves off in the skin,microneedles coated with drug that dissolves off in the skin, (iii)(iii)(iii) polymer microneedles that encapsulate drug and fully dissolve in the skin andpolymer microneedles that encapsulate drug and fully dissolve in the skin andpolymer microneedles that encapsulate drug and fully dissolve in the skin and (iv)(iv)(iv) hollow microneedles for drug infusion into the skin.hollow microneedles for drug infusion into the skin.hollow microneedles for drug infusion into the skin. As shown in more than 350 papers now published in the field, microneedles have been used to deliver a broad range of different low molecular weight drugs, biotherapeutics and vaccines, including published human studies with a number of small-molecule and protein drugs and vaccines.As shown in more than 350 papers now published in the field, microneedles have been used to deliver a broad range of different low molecular weight drugs, biotherapeutics and vaccines, including published human studies with a number of small-molecule and protein drugs and vaccines.As shown in more than 350 papers now published in the field, microneedles have been used to deliver a broad range of different low molecular weight drugs, biotherapeutics and vaccines, including published human studies with a number of small-molecule and protein drugs and vaccines. Influenza vaccination using a hollow microneedle is in widespread clinical use and a number of solid microneedle products are sold for cosmetic purposes.Influenza vaccination using a hollow microneedle is in widespread clinical use and a number of solid microneedle products are sold for cosmetic purposes.Influenza vaccination using a hollow microneedle is in widespread clinical use and a number of solid microneedle products are sold for cosmetic purposes. In addition to applications in the skin, microneedles have also been adapted for delivery of bioactives into the eye and into cells.In addition to applications in the skin, microneedles have also been adapted for delivery of bioactives into the eye and into cells.In addition to applications in the skin, microneedles have also been adapted for delivery of bioactives into the eye and into cells. Successful application of microneedles depends on device function that facilitates microneedle insertion and possible infusion into skin, skin recovery after microneedle removal, and drug stability during manufacturing, storage and delivery, and on patient outcomes, including lack of pain, skin irritation and skin infection, in addition to drug efficacy and safety.Successful application of microneedles depends on device function that facilitates microneedle insertion and possible infusion into skin, skin recovery after microneedle removal, and drug stability during manufacturing, storage and delivery, and on patient outcomes, including lack of pain, skin irritation and skin infection, in addition to drug efficacy and safety.Successful application of microneedles depends on device function that facilitates microneedle insertion and possible infusion into skin, skin recovery after microneedle removal, and drug stability during manufacturing, storage and delivery, and on patient outcomes, including lack of pain, skin irritation and skin infection, in addition to drug efficacy and safety. Building off a strong technology base and multiple demonstrations of successful drug delivery, microneedles are poised to advance further into clinical practice to enable better pharmaceutical therapies, vaccination and other applications.Building off a strong technology base and multiple demonstrations of successful drug delivery, microneedles are poised to advance further into clinical practice to enable better pharmaceutical therapies, vaccination and other applications.Building off a strong technology base and multiple demonstrations of successful drug delivery, microneedles are poised to advance further into clinical practice to enable better pharmaceutical therapies, vaccination and other applications.


IntroductionIntroductionIntroduction
Most biotherapeutics and vaccines are injected using a hypodermic needle.Most biotherapeutics and vaccines are injected using a hypodermic needle.Most biotherapeutics and vaccines are injected using a hypodermic needle. Injection provides a low-cost, rapid and direct way to deliver almost any type of molecule into the body.Injection provides a low-cost, rapid and direct way to deliver almost any type of molecule into the body.Injection provides a low-cost, rapid and direct way to deliver almost any type of molecule into the body. However, hypodermic needles cannot be easily used by patients themselves and are therefore utilized primarily in the clinic or at home by patients who have received special training on correct injection method, safe needle disposal, and other issuesHowever, hypodermic needles cannot be easily used by patients themselves and are therefore utilized primarily in the clinic or at home by patients who have received special training on correct injection method, safe needle disposal, and other issuesHowever, hypodermic needles cannot be easily used by patients themselves and are therefore utilized primarily in the clinic or at home by patients who have received special training on correct injection method, safe needle disposal, and other issues [1][1][1] ... Patient compliance is further limited by pain and needle-phobia experienced by many patientsPatient compliance is further limited by pain and needle-phobia experienced by many patientsPatient compliance is further limited by pain and needle-phobia experienced by many patients [2][2][2] ,,, [3][3][3] ... Spread of bloodborne pathogens by needle re-use is also a major concern, especially in developing countriesSpread of bloodborne pathogens by needle re-use is also a major concern, especially in developing countriesSpread of bloodborne pathogens by needle re-use is also a major concern, especially in developing countries [4][4][4] ,,, [5][5][5] ... Oral delivery largely overcomes these problems, but many drugs cannot be given by this route due to poor absorption and drug degradation in the gastrointestinal tract and liverOral delivery largely overcomes these problems, but many drugs cannot be given by this route due to poor absorption and drug degradation in the gastrointestinal tract and liverOral delivery largely overcomes these problems, but many drugs cannot be given by this route due to poor absorption and drug degradation in the gastrointestinal tract and liver [6][6][6] ... Other routes of administration have also been investigatedOther routes of administration have also been investigatedOther routes of administration have also been investigated [7][7][7] ,,, [8][8][8] , but none offer the broad effectiveness of direct injection using a needle., but none offer the broad effectiveness of direct injection using a needle., but none offer the broad effectiveness of direct injection using a needle.

Rather than avoiding needles, we and others have proposed shrinking the needle to micron dimensions in order to make use of its powerful delivery capabilities while improving patient compliance and safety.Rather than avoiding needles, we and others have proposed shrinking the needle to micron dimensions in order to make use of its powerful delivery capabilities while improving patient compliance and safety.Rather than avoiding needles, we and others have proposed shrinking the needle to micron dimensions in order to make use of its powerful delivery capabilities while improving patient compliance and safety. As a micron-scale device, a microneedle should be large enough to deliver almost any drug or small particulate formulation, but still be small enough to avoid pain, fear and the need for expert training to administer.As a micron-scale device, a microneedle should be large enough to deliver almost any drug or small particulate formulation, but still be small enough to avoid pain, fear and the need for expert training to administer.As a micron-scale device, a microneedle should be large enough to deliver almost any drug or small particulate formulation, but still be small enough to avoid pain, fear and the need for expert training to administer. In addition, a microneedle allows precise tissue localization of delivery, such as within the skin, the suprachoroidal space of the eye, and the cell nucleus.In addition, a microneedle allows precise tissue localization of delivery, such as within the skin, the suprachoroidal space of the eye, and the cell nucleus.In addition, a microneedle allows precise tissue localization of delivery, such as within the skin, the suprachoroidal space of the eye, and the cell nucleus.

Most applications of microneedles studied to date have emphasized drug and vaccine delivery to the skin.Most applications of microneedles studied to date have emphasized drug and vaccine delivery to the skin.Most applications of microneedles studied to date have emphasized drug and vaccine delivery to the skin. Conventional transdermal delivery is limited by the barrier properties of the outermost skin layer, the stratum corneumConventional transdermal delivery is limited by the barrier properties of the outermost skin layer, the stratum corneumConventional transdermal delivery is limited by the barrier properties of the outermost skin layer, the stratum corneum [9][9][9] ... Various chemical, biochemical and physical methods have been studied to increase skin permeability.Various chemical, biochemical and physical methods have been studied to increase skin permeability.Various chemical, biochemical and physical methods have been studied to increase skin permeability. However, chemical and biochemical methods do not appear to be broadly useful for delivery of biotherapeutics and vaccines across skin.However, chemical and biochemical methods do not appear to be broadly useful for delivery of biotherapeutics and vaccines across skin.However, chemical and biochemical methods do not appear to be broadly useful for delivery of biotherapeutics and vaccines across skin. While physical methods have greater promise for delivery of macromolecules, they typically involve the use of sophisticated devices that are relatively large, costly and require training to use.While physical methods have greater promise for delivery of macromolecules, they typically involve the use of sophisticated devices that are relatively large, costly and require training to use.While physical methods have greater promise for delivery of macromolecules, they typically involve the use of sophisticated devices that are relatively large, costly and require training to use. Microneedles, in contrast, can be prepared as a low-cost patch that is simple for patients to apply for delivery of biomacromolecules, as discussed further in this review.Microneedles, in contrast, can be prepared as a low-cost patch that is simple for patients to apply for delivery of biomacromolecules, as discussed further in this review.Microneedles, in contrast, can be prepared as a low-cost patch that is simple for patients to apply for delivery of biomacromolecules, as discussed further in this review. Targeting vaccine delivery to antigen-presenting cells in the skin using microneedles is also of particular interestTargeting vaccine delivery to antigen-presenting cells in the skin using microneedles is also of particular interestTargeting vaccine delivery to antigen-presenting cells in the skin using microneedles is also of particular interest [10][10][10] ...

Other applications of microneedles have also been explored.Other applications of microneedles have also been explored.Other applications of microneedles have also been explored. Drug delivery to the eye, especially via the suprachoroidal space, has received recent attentionDrug delivery to the eye, especially via the suprachoroidal space, has received recent attentionDrug delivery to the eye, especially via the suprachoroidal space, has received recent attention [11][11][11] ... As an extension of micropipette techniques, microneedles have been used to deliver molecules into cells and their nuclei, among other laboratory applicationsAs an extension of micropipette techniques, microneedles have been used to deliver molecules into cells and their nuclei, among other laboratory applicationsAs an extension of micropipette techniques, microneedles have been used to deliver molecules into cells and their nuclei, among other laboratory applications [12][12][12] ,,, [13][13][13] ...

Since the first papers were published on drug delivery using microneedles in the late 1990's, research activity has grown exponentially (Fig.Since the first papers were published on drug delivery using microneedles in the late 1990's, research activity has grown exponentially (Fig.Since the first papers were published on drug delivery using microneedles in the late 1990's, research activity has grown exponentially (Fig. 1), which has led to published clinical trials, approved products and an active community of academic and industry researchers in the field today.1), which has led to published clinical trials, approved products and an active community of academic and industry researchers in the field today.1), which has led to published clinical trials, approved products and an active community of academic and industry researchers in the field today.

Section snippetsSection snippetsSection snippets
Fabrication of microneedlesFabrication of microneedlesFabrication of microneedles
Individual small needles have been hand-crafted for research purposes for decadesIndividual small needles have been hand-crafted for research purposes for decadesIndividual small needles have been hand-crafted for research purposes for decades [34][34][34] and already in the 1970's low-cost microneedle arrays were envisioned for drug deliveryand already in the 1970's low-cost microneedle arrays were envisioned for drug deliveryand already in the 1970's low-cost microneedle arrays were envisioned for drug delivery [35][35][35] ... However, it was not until the 1990's that the microelectronics industry provided the microfabrication tools needed to make microneedles suitable for pharmaceutical applicationsHowever, it was not until the 1990's that the microelectronics industry provided the microfabrication tools needed to make microneedles suitable for pharmaceutical applicationsHowever, it was not until the 1990's that the microelectronics industry provided the microfabrication tools needed to make microneedles suitable for pharmaceutical applications [36][36][36] ...

Given the field's beginnings using microelectronics industry technology, the first microneedles were fabricated out of silicon.Given the field's beginnings using microelectronics industry technology, the first microneedles were fabricated out of silicon.Given the field's beginnings using microelectronics industry technology, the first microneedles were fabricated out of silicon. SinceSinceSince

Applications of microneedlesApplications of microneedlesApplications of microneedles
When microneedles were first introduced for drug delivery applications, the main goal was either to increase skin permeability through a solid microneedle pretreatment or to make hollow microneedles with advanced functionality over conventional hypodermic needlesWhen microneedles were first introduced for drug delivery applications, the main goal was either to increase skin permeability through a solid microneedle pretreatment or to make hollow microneedles with advanced functionality over conventional hypodermic needlesWhen microneedles were first introduced for drug delivery applications, the main goal was either to increase skin permeability through a solid microneedle pretreatment or to make hollow microneedles with advanced functionality over conventional hypodermic needles (see Section 5.1 Historical perspective)(see Section 5.1 Historical perspective)(see Section 5.1 Historical perspective) ... Today, the applications of microneedles have been extended to many fields, including transdermal, ocular and intracellular delivery.Today, the applications of microneedles have been extended to many fields, including transdermal, ocular and intracellular delivery.Today, the applications of microneedles have been extended to many fields, including transdermal, ocular and intracellular delivery. However, the transdermal route is still the dominant area ofHowever, the transdermal route is still the dominant area ofHowever, the transdermal route is still the dominant area of

Microneedle insertion into skinMicroneedle insertion into skinMicroneedle insertion into skin
Most applications require insertion of microneedles into the skin or other tissue of interest.Most applications require insertion of microneedles into the skin or other tissue of interest.Most applications require insertion of microneedles into the skin or other tissue of interest. Because skin is composed of nonlinear viscoelastic layers, it is easily deformed when microneedles are applied to its surfaceBecause skin is composed of nonlinear viscoelastic layers, it is easily deformed when microneedles are applied to its surfaceBecause skin is composed of nonlinear viscoelastic layers, it is easily deformed when microneedles are applied to its surface [306][306][306] ,,, [307][307][307] ,,, [308][308][308] ,,, [309][309][309] ,,, [310][310][310] ... This means that microneedle design and insertion method can influence whether microneedles fully penetrate, partially penetrate or do not penetrate at all into the skin.This means that microneedle design and insertion method can influence whether microneedles fully penetrate, partially penetrate or do not penetrate at all into the skin.This means that microneedle design and insertion method can influence whether microneedles fully penetrate, partially penetrate or do not penetrate at all into the skin.

Microneedles have been inserted into the skin by hand or using mechanicalMicroneedles have been inserted into the skin by hand or using mechanicalMicroneedles have been inserted into the skin by hand or using mechanical

Historical perspectiveHistorical perspectiveHistorical perspective
Active research in the field of microneedles for drug delivery began in the mid-1990's, largely through three isolated efforts operated in parallel at Becton DickinsonActive research in the field of microneedles for drug delivery began in the mid-1990's, largely through three isolated efforts operated in parallel at Becton DickinsonActive research in the field of microneedles for drug delivery began in the mid-1990's, largely through three isolated efforts operated in parallel at Becton Dickinson (BD)(BD)(BD) , Alza Corporation and the Georgia Institute of Technology., Alza Corporation and the Georgia Institute of Technology., Alza Corporation and the Georgia Institute of Technology.

In the early 1990's, BD was interested to improve upon the well-established hypodermic needle for parenteral injection that formed a large part of their business and envisioned that microfabrication technology could enable smaller needles with enhanced clinical orIn the early 1990's, BD was interested to improve upon the well-established hypodermic needle for parenteral injection that formed a large part of their business and envisioned that microfabrication technology could enable smaller needles with enhanced clinical orIn the early 1990's, BD was interested to improve upon the well-established hypodermic needle for parenteral injection that formed a large part of their business and envisioned that microfabrication technology could enable smaller needles with enhanced clinical or

AcknowledgementsAcknowledgementsAcknowledgements
We thank Dr.We thank Dr.We thank Dr. Jun Ki Jung in KRIBB and Dr.Jun Ki Jung in KRIBB and Dr.Jun Ki Jung in KRIBB and Dr. Jin Ho Choy in Ehwa Womens' University for helpful discussions and support.Jin Ho Choy in Ehwa Womens' University for helpful discussions and support.Jin Ho Choy in Ehwa Womens' University for helpful discussions and support. We also thank Min-Ji Kim for drawing the images in Fig.We also thank Min-Ji Kim for drawing the images in Fig.We also thank Min-Ji Kim for drawing the images in Fig. 2.2.2. This work was carried out with support from the US National Institutes of Health and the Basic Science Research Program of the National Research Foundation of Korea funded by the Ministry of Education, Science and TechnologyThis work was carried out with support from the US National Institutes of Health and the Basic Science Research Program of the National Research Foundation of Korea funded by the Ministry of Education, Science and TechnologyThis work was carried out with support from the US National Institutes of Health and the Basic Science Research Program of the National Research Foundation of Korea funded by the Ministry of Education, Science and Technology (2011–0022214)(2011–0022214)(2011–0022214) ... Mark Prausnitz serves as a consultant to companies, is a founding share-holder ofMark Prausnitz serves as a consultant to companies, is a founding share-holder ofMark Prausnitz serves as a consultant to companies, is a founding share-holder of



Abstrakt:Abstrakt:Abstrakt:
Mikroigły zostały po raz pierwszy opracowane do dostarczania leków wiele dziesięcioleci temu, ale stały się przedmiotem znaczących badań dopiero w połowie lat 90.Mikroigły zostały po raz pierwszy opracowane do dostarczania leków wiele dziesięcioleci temu, ale stały się przedmiotem znaczących badań dopiero w połowie lat 90.Mikroigły zostały po raz pierwszy opracowane do dostarczania leków wiele dziesięcioleci temu, ale stały się przedmiotem znaczących badań dopiero w połowie lat 90. z lekiem, który rozpuszcza się w skórze,z lekiem, który rozpuszcza się w skórze,z lekiem, który rozpuszcza się w skórze, (iii)(iii)(iii) polimerowe mikroigły, które otaczają lek i całkowicie rozpuszczają się w skórze orazpolimerowe mikroigły, które otaczają lek i całkowicie rozpuszczają się w skórze orazpolimerowe mikroigły, które otaczają lek i całkowicie rozpuszczają się w skórze oraz (iv)(iv)(iv) wydrążone mikroigły do wlewu leku do skóry.wydrążone mikroigły do wlewu leku do skóry.wydrążone mikroigły do wlewu leku do skóry. Jak pokazano w ponad 350 artykułach opublikowanych obecnie w tej dziedzinie, mikroigły były wykorzystywane do dostarczania szerokiej gamy różnych leków o niskiej masie cząsteczkowej, bioterapeutyków i szczepionek, w tym opublikowanych badań na ludziach z wieloma lekami małocząsteczkowymi i białkowymi oraz szczepionkami.Jak pokazano w ponad 350 artykułach opublikowanych obecnie w tej dziedzinie, mikroigły były wykorzystywane do dostarczania szerokiej gamy różnych leków o niskiej masie cząsteczkowej, bioterapeutyków i szczepionek, w tym opublikowanych badań na ludziach z wieloma lekami małocząsteczkowymi i białkowymi oraz szczepionkami.Jak pokazano w ponad 350 artykułach opublikowanych obecnie w tej dziedzinie, mikroigły były wykorzystywane do dostarczania szerokiej gamy różnych leków o niskiej masie cząsteczkowej, bioterapeutyków i szczepionek, w tym opublikowanych badań na ludziach z wieloma lekami małocząsteczkowymi i białkowymi oraz szczepionkami. Szczepienie przeciwko grypie za pomocą pustej w środku mikroigły jest szeroko stosowane w praktyce klinicznej, a do celów kosmetycznych sprzedawanych jest wiele stałych produktów z mikroigłami.Szczepienie przeciwko grypie za pomocą pustej w środku mikroigły jest szeroko stosowane w praktyce klinicznej, a do celów kosmetycznych sprzedawanych jest wiele stałych produktów z mikroigłami.Szczepienie przeciwko grypie za pomocą pustej w środku mikroigły jest szeroko stosowane w praktyce klinicznej, a do celów kosmetycznych sprzedawanych jest wiele stałych produktów z mikroigłami. Oprócz zastosowań w skórze, mikroigły zostały również przystosowane do dostarczania substancji bioaktywnych do oka i do komórek.Oprócz zastosowań w skórze, mikroigły zostały również przystosowane do dostarczania substancji bioaktywnych do oka i do komórek.Oprócz zastosowań w skórze, mikroigły zostały również przystosowane do dostarczania substancji bioaktywnych do oka i do komórek. Pomyślne zastosowanie mikroigieł zależy od funkcji urządzenia, która ułatwia wprowadzanie mikroigieł i ewentualną infuzję do skóry, regenerację skóry po usunięciu mikroigieł oraz stabilność leku podczas wytwarzania, przechowywania i dostarczania, a także od wyników leczenia, w tym braku bólu, podrażnienia skóry i zakażenia skóry, Oprócz skuteczności i bezpieczeństwa leku.Pomyślne zastosowanie mikroigieł zależy od funkcji urządzenia, która ułatwia wprowadzanie mikroigieł i ewentualną infuzję do skóry, regenerację skóry po usunięciu mikroigieł oraz stabilność leku podczas wytwarzania, przechowywania i dostarczania, a także od wyników leczenia, w tym braku bólu, podrażnienia skóry i zakażenia skóry, Oprócz skuteczności i bezpieczeństwa leku.Pomyślne zastosowanie mikroigieł zależy od funkcji urządzenia, która ułatwia wprowadzanie mikroigieł i ewentualną infuzję do skóry, regenerację skóry po usunięciu mikroigieł oraz stabilność leku podczas wytwarzania, przechowywania i dostarczania, a także od wyników leczenia, w tym braku bólu, podrażnienia skóry i zakażenia skóry, Oprócz skuteczności i bezpieczeństwa leku. Opierając się na solidnej bazie technologicznej i wielu demonstracjach skutecznego dostarczania leków, mikroigły są gotowe do dalszej praktyki klinicznej, aby umożliwić lepsze terapie farmaceutyczne, szczepienia i inne zastosowania.Opierając się na solidnej bazie technologicznej i wielu demonstracjach skutecznego dostarczania leków, mikroigły są gotowe do dalszej praktyki klinicznej, aby umożliwić lepsze terapie farmaceutyczne, szczepienia i inne zastosowania.Opierając się na solidnej bazie technologicznej i wielu demonstracjach skutecznego dostarczania leków, mikroigły są gotowe do dalszej praktyki klinicznej, aby umożliwić lepsze terapie farmaceutyczne, szczepienia i inne zastosowania.

Wstęp:Wstęp:Wstęp:
Większość bioterapeutyków i szczepionek wstrzykuje się za pomocą igły podskórnej.Większość bioterapeutyków i szczepionek wstrzykuje się za pomocą igły podskórnej.Większość bioterapeutyków i szczepionek wstrzykuje się za pomocą igły podskórnej. Wstrzyknięcie zapewnia tani, szybki i bezpośredni sposób dostarczania niemal każdego rodzaju cząsteczki do organizmu.Wstrzyknięcie zapewnia tani, szybki i bezpośredni sposób dostarczania niemal każdego rodzaju cząsteczki do organizmu.Wstrzyknięcie zapewnia tani, szybki i bezpośredni sposób dostarczania niemal każdego rodzaju cząsteczki do organizmu. Jednak igły podskórne nie mogą być łatwo używane przez samych pacjentów i dlatego są używane głównie w klinice lub w domu przez pacjentów, którzy przeszli specjalne szkolenie w zakresie prawidłowej metody wstrzykiwania, bezpiecznego usuwania igieł i innych kwestiiJednak igły podskórne nie mogą być łatwo używane przez samych pacjentów i dlatego są używane głównie w klinice lub w domu przez pacjentów, którzy przeszli specjalne szkolenie w zakresie prawidłowej metody wstrzykiwania, bezpiecznego usuwania igieł i innych kwestiiJednak igły podskórne nie mogą być łatwo używane przez samych pacjentów i dlatego są używane głównie w klinice lub w domu przez pacjentów, którzy przeszli specjalne szkolenie w zakresie prawidłowej metody wstrzykiwania, bezpiecznego usuwania igieł i innych kwestii [1][1][1] ... Zgodność pacjenta jest dodatkowo ograniczona przez ból i lęk przed igłą, których doświadcza wielu pacjentówZgodność pacjenta jest dodatkowo ograniczona przez ból i lęk przed igłą, których doświadcza wielu pacjentówZgodność pacjenta jest dodatkowo ograniczona przez ból i lęk przed igłą, których doświadcza wielu pacjentów [2][2][2] ,,, [3][3][3] ... Rozprzestrzenianie się patogenów przenoszonych przez krew poprzez ponowne użycie igieł jest również poważnym problemem, zwłaszcza w krajach rozwijających sięRozprzestrzenianie się patogenów przenoszonych przez krew poprzez ponowne użycie igieł jest również poważnym problemem, zwłaszcza w krajach rozwijających sięRozprzestrzenianie się patogenów przenoszonych przez krew poprzez ponowne użycie igieł jest również poważnym problemem, zwłaszcza w krajach rozwijających się [4][4][4] ,,, [5][5][5] ... Podawanie doustne w dużej mierze przezwycięża te problemy, ale wielu leków nie można podawać tą drogą ze względu na słabą absorpcję i degradację leku w przewodzie pokarmowym i wątrobiePodawanie doustne w dużej mierze przezwycięża te problemy, ale wielu leków nie można podawać tą drogą ze względu na słabą absorpcję i degradację leku w przewodzie pokarmowym i wątrobiePodawanie doustne w dużej mierze przezwycięża te problemy, ale wielu leków nie można podawać tą drogą ze względu na słabą absorpcję i degradację leku w przewodzie pokarmowym i wątrobie [6][6][6] ... Badano również inne drogi podaniaBadano również inne drogi podaniaBadano również inne drogi podania [7][7][7] ,,, [8][8][8] , ale żadna nie oferuje tak szerokiej skuteczności bezpośredniego wstrzyknięcia za pomocą igły., ale żadna nie oferuje tak szerokiej skuteczności bezpośredniego wstrzyknięcia za pomocą igły., ale żadna nie oferuje tak szerokiej skuteczności bezpośredniego wstrzyknięcia za pomocą igły.

Zamiast unikać igieł, my i inni zaproponowaliśmy zmniejszenie igły do wymiarów mikronowych, aby wykorzystać jej potężne możliwości podawania, jednocześnie poprawiając przestrzeganie zaleceń i bezpieczeństwo pacjenta.Zamiast unikać igieł, my i inni zaproponowaliśmy zmniejszenie igły do wymiarów mikronowych, aby wykorzystać jej potężne możliwości podawania, jednocześnie poprawiając przestrzeganie zaleceń i bezpieczeństwo pacjenta.Zamiast unikać igieł, my i inni zaproponowaliśmy zmniejszenie igły do wymiarów mikronowych, aby wykorzystać jej potężne możliwości podawania, jednocześnie poprawiając przestrzeganie zaleceń i bezpieczeństwo pacjenta. Jako urządzenie w skali mikronowej, mikroigła powinna być wystarczająco duża, aby dostarczyć prawie każdy lek lub preparat o małych cząsteczkach, ale nadal być wystarczająco mała, aby uniknąć bólu, strachu i potrzeby specjalistycznego szkolenia w zakresie podawania.Jako urządzenie w skali mikronowej, mikroigła powinna być wystarczająco duża, aby dostarczyć prawie każdy lek lub preparat o małych cząsteczkach, ale nadal być wystarczająco mała, aby uniknąć bólu, strachu i potrzeby specjalistycznego szkolenia w zakresie podawania.Jako urządzenie w skali mikronowej, mikroigła powinna być wystarczająco duża, aby dostarczyć prawie każdy lek lub preparat o małych cząsteczkach, ale nadal być wystarczająco mała, aby uniknąć bólu, strachu i potrzeby specjalistycznego szkolenia w zakresie podawania. Ponadto mikroigła umożliwia precyzyjną lokalizację dostawy w tkance, na przykład w skórze, przestrzeni nadnaczyniówkowej oka i jądrze komórkowym.Ponadto mikroigła umożliwia precyzyjną lokalizację dostawy w tkance, na przykład w skórze, przestrzeni nadnaczyniówkowej oka i jądrze komórkowym.Ponadto mikroigła umożliwia precyzyjną lokalizację dostawy w tkance, na przykład w skórze, przestrzeni nadnaczyniówkowej oka i jądrze komórkowym.

Większość dotychczas zbadanych zastosowań mikroigieł kładła nacisk na dostarczanie leków i szczepionek do skóry.Większość dotychczas zbadanych zastosowań mikroigieł kładła nacisk na dostarczanie leków i szczepionek do skóry.Większość dotychczas zbadanych zastosowań mikroigieł kładła nacisk na dostarczanie leków i szczepionek do skóry. Konwencjonalne podawanie przezskórne jest ograniczone właściwościami barierowymi najbardziej zewnętrznej warstwy skóry, warstwy rogowej naskórkaKonwencjonalne podawanie przezskórne jest ograniczone właściwościami barierowymi najbardziej zewnętrznej warstwy skóry, warstwy rogowej naskórkaKonwencjonalne podawanie przezskórne jest ograniczone właściwościami barierowymi najbardziej zewnętrznej warstwy skóry, warstwy rogowej naskórka [9][9][9] ... Badano różne metody chemiczne, biochemiczne i fizyczne w celu zwiększenia przepuszczalności skóry.Badano różne metody chemiczne, biochemiczne i fizyczne w celu zwiększenia przepuszczalności skóry.Badano różne metody chemiczne, biochemiczne i fizyczne w celu zwiększenia przepuszczalności skóry. Jednak metody chemiczne i biochemiczne nie wydają się być ogólnie przydatne do dostarczania bioterapeutyków i szczepionek przez skórę.Jednak metody chemiczne i biochemiczne nie wydają się być ogólnie przydatne do dostarczania bioterapeutyków i szczepionek przez skórę.Jednak metody chemiczne i biochemiczne nie wydają się być ogólnie przydatne do dostarczania bioterapeutyków i szczepionek przez skórę. Podczas gdy metody fizyczne są bardziej obiecujące w dostarczaniu makrocząsteczek, zazwyczaj wymagają użycia skomplikowanych urządzeń, które są stosunkowo duże, kosztowne i wymagają przeszkolenia w obsłudze.Podczas gdy metody fizyczne są bardziej obiecujące w dostarczaniu makrocząsteczek, zazwyczaj wymagają użycia skomplikowanych urządzeń, które są stosunkowo duże, kosztowne i wymagają przeszkolenia w obsłudze.Podczas gdy metody fizyczne są bardziej obiecujące w dostarczaniu makrocząsteczek, zazwyczaj wymagają użycia skomplikowanych urządzeń, które są stosunkowo duże, kosztowne i wymagają przeszkolenia w obsłudze. Z kolei mikroigły można przygotować jako tani plaster, który jest łatwy dla pacjentów do ubiegania się o dostarczenie biomakromolekuł, jak omówiono w dalszej części tego przeglądu.Z kolei mikroigły można przygotować jako tani plaster, który jest łatwy dla pacjentów do ubiegania się o dostarczenie biomakromolekuł, jak omówiono w dalszej części tego przeglądu.Z kolei mikroigły można przygotować jako tani plaster, który jest łatwy dla pacjentów do ubiegania się o dostarczenie biomakromolekuł, jak omówiono w dalszej części tego przeglądu. Szczególnie interesujące jest również ukierunkowanie dostarczania szczepionki do komórek prezentujących antygen w skórze za pomocą mikroigiełSzczególnie interesujące jest również ukierunkowanie dostarczania szczepionki do komórek prezentujących antygen w skórze za pomocą mikroigiełSzczególnie interesujące jest również ukierunkowanie dostarczania szczepionki do komórek prezentujących antygen w skórze za pomocą mikroigieł [10][10][10] ...

Zbadano również inne zastosowania mikroigieł.Zbadano również inne zastosowania mikroigieł.Zbadano również inne zastosowania mikroigieł. Ostatnio zwrócono uwagę na podawanie leków do oka, zwłaszcza przez przestrzeń nadnaczyniówkowąOstatnio zwrócono uwagę na podawanie leków do oka, zwłaszcza przez przestrzeń nadnaczyniówkowąOstatnio zwrócono uwagę na podawanie leków do oka, zwłaszcza przez przestrzeń nadnaczyniówkową [11][11][11] ... Jako rozszerzenie technik mikropipet, mikroigły były wykorzystywane do dostarczania cząsteczek do komórek i ich jąder, między innymi w zastosowaniach laboratoryjnychJako rozszerzenie technik mikropipet, mikroigły były wykorzystywane do dostarczania cząsteczek do komórek i ich jąder, między innymi w zastosowaniach laboratoryjnychJako rozszerzenie technik mikropipet, mikroigły były wykorzystywane do dostarczania cząsteczek do komórek i ich jąder, między innymi w zastosowaniach laboratoryjnych [12][12][12] ,,, [13][13][13] ...

Odkąd pod koniec lat 90.Odkąd pod koniec lat 90.Odkąd pod koniec lat 90. opublikowano pierwsze artykuły na temat dostarczania leków za pomocą mikroigieł, aktywność badawcza wzrosła wykładniczo (ryc.opublikowano pierwsze artykuły na temat dostarczania leków za pomocą mikroigieł, aktywność badawcza wzrosła wykładniczo (ryc.opublikowano pierwsze artykuły na temat dostarczania leków za pomocą mikroigieł, aktywność badawcza wzrosła wykładniczo (ryc. 1), co doprowadziło do opublikowanych badań klinicznych, zatwierdzonych produktów i aktywnej społeczności badaczy akademickich i przemysłowych w tej dziedzinie.1), co doprowadziło do opublikowanych badań klinicznych, zatwierdzonych produktów i aktywnej społeczności badaczy akademickich i przemysłowych w tej dziedzinie.1), co doprowadziło do opublikowanych badań klinicznych, zatwierdzonych produktów i aktywnej społeczności badaczy akademickich i przemysłowych w tej dziedzinie.

Produkcja mikroigieł:Produkcja mikroigieł:Produkcja mikroigieł:

Pojedyncze małe igły były wytwarzane ręcznie do celów badawczych przez dziesięcioleciaPojedyncze małe igły były wytwarzane ręcznie do celów badawczych przez dziesięcioleciaPojedyncze małe igły były wytwarzane ręcznie do celów badawczych przez dziesięciolecia [34][34][34] , a już w latach 70., a już w latach 70., a już w latach 70. przewidywano tanie zestawy mikroigieł do dostarczania lekówprzewidywano tanie zestawy mikroigieł do dostarczania lekówprzewidywano tanie zestawy mikroigieł do dostarczania leków [35][35][35] ... Jednak dopiero w latach 90.Jednak dopiero w latach 90.Jednak dopiero w latach 90. przemysł mikroelektroniczny dostarczył narzędzi do mikrowytwarzania potrzebnych do wytwarzania mikroigieł odpowiednich do zastosowań farmaceutycznychprzemysł mikroelektroniczny dostarczył narzędzi do mikrowytwarzania potrzebnych do wytwarzania mikroigieł odpowiednich do zastosowań farmaceutycznychprzemysł mikroelektroniczny dostarczył narzędzi do mikrowytwarzania potrzebnych do wytwarzania mikroigieł odpowiednich do zastosowań farmaceutycznych [36][36][36] ...

Biorąc pod uwagę początki dziedziny wykorzystującej technologię przemysłu mikroelektronicznego, pierwsze mikroigły zostały wykonane z krzemu.Biorąc pod uwagę początki dziedziny wykorzystującej technologię przemysłu mikroelektronicznego, pierwsze mikroigły zostały wykonane z krzemu.Biorąc pod uwagę początki dziedziny wykorzystującej technologię przemysłu mikroelektronicznego, pierwsze mikroigły zostały wykonane z krzemu.

Zastosowania mikroigiełZastosowania mikroigiełZastosowania mikroigieł
Kiedy mikroigły zostały po raz pierwszy wprowadzone do zastosowań związanych z dostarczaniem leków, głównym celem było albo zwiększenie przepuszczalności skóry poprzez wstępne przygotowanie litych mikroigieł, albo wykonanie wydrążonych mikroigieł o zaawansowanej funkcjonalności w porównaniu z konwencjonalnymi igłami podskórnymiKiedy mikroigły zostały po raz pierwszy wprowadzone do zastosowań związanych z dostarczaniem leków, głównym celem było albo zwiększenie przepuszczalności skóry poprzez wstępne przygotowanie litych mikroigieł, albo wykonanie wydrążonych mikroigieł o zaawansowanej funkcjonalności w porównaniu z konwencjonalnymi igłami podskórnymiKiedy mikroigły zostały po raz pierwszy wprowadzone do zastosowań związanych z dostarczaniem leków, głównym celem było albo zwiększenie przepuszczalności skóry poprzez wstępne przygotowanie litych mikroigieł, albo wykonanie wydrążonych mikroigieł o zaawansowanej funkcjonalności w porównaniu z konwencjonalnymi igłami podskórnymi (patrz punkt 5.1 Perspektywa historyczna)(patrz punkt 5.1 Perspektywa historyczna)(patrz punkt 5.1 Perspektywa historyczna) ... Obecnie zastosowania mikroigieł zostały rozszerzone na wiele dziedzin, w tym podawanie przezskórne, do oczu i wewnątrzkomórkowe.Obecnie zastosowania mikroigieł zostały rozszerzone na wiele dziedzin, w tym podawanie przezskórne, do oczu i wewnątrzkomórkowe.Obecnie zastosowania mikroigieł zostały rozszerzone na wiele dziedzin, w tym podawanie przezskórne, do oczu i wewnątrzkomórkowe. Jednak droga przezskórna jest nadal dominującym obszaremJednak droga przezskórna jest nadal dominującym obszaremJednak droga przezskórna jest nadal dominującym obszarem

Wprowadzenie mikroigły w skóręWprowadzenie mikroigły w skóręWprowadzenie mikroigły w skórę
Większość aplikacji wymaga wprowadzenia mikroigieł do skóry lub innej tkanki będącej przedmiotem zainteresowania.Większość aplikacji wymaga wprowadzenia mikroigieł do skóry lub innej tkanki będącej przedmiotem zainteresowania.Większość aplikacji wymaga wprowadzenia mikroigieł do skóry lub innej tkanki będącej przedmiotem zainteresowania. Ponieważ skóra składa się z nieliniowych warstw lepkosprężystych, łatwo ulega deformacji, gdy mikroigły są przykładane do jej powierzchniPonieważ skóra składa się z nieliniowych warstw lepkosprężystych, łatwo ulega deformacji, gdy mikroigły są przykładane do jej powierzchniPonieważ skóra składa się z nieliniowych warstw lepkosprężystych, łatwo ulega deformacji, gdy mikroigły są przykładane do jej powierzchni [306][306][306] ,,, [307][307][307] ,,, [308][308][308] ,,, [309][309][309] ,,, [310][310][310] ... Oznacza to, że konstrukcja i metoda wprowadzania mikroigieł mogą mieć wpływ na to, czy mikroigły wnikają w skórę całkowicie, częściowo lub wcale.Oznacza to, że konstrukcja i metoda wprowadzania mikroigieł mogą mieć wpływ na to, czy mikroigły wnikają w skórę całkowicie, częściowo lub wcale.Oznacza to, że konstrukcja i metoda wprowadzania mikroigieł mogą mieć wpływ na to, czy mikroigły wnikają w skórę całkowicie, częściowo lub wcale.

Mikroigły wprowadzane są w skórę ręcznie lub mechanicznie:Mikroigły wprowadzane są w skórę ręcznie lub mechanicznie:Mikroigły wprowadzane są w skórę ręcznie lub mechanicznie:

Perspektywa historycznaPerspektywa historycznaPerspektywa historyczna
Aktywne badania w dziedzinie mikroigieł do dostarczania leków rozpoczęły się w połowie lat 90-tych, w dużej mierze dzięki trzem odizolowanym działaniom prowadzonym równolegle w Becton DickinsonAktywne badania w dziedzinie mikroigieł do dostarczania leków rozpoczęły się w połowie lat 90-tych, w dużej mierze dzięki trzem odizolowanym działaniom prowadzonym równolegle w Becton DickinsonAktywne badania w dziedzinie mikroigieł do dostarczania leków rozpoczęły się w połowie lat 90-tych, w dużej mierze dzięki trzem odizolowanym działaniom prowadzonym równolegle w Becton Dickinson (BD)(BD)(BD) , Alza Corporation i Georgia Institute of Technology., Alza Corporation i Georgia Institute of Technology., Alza Corporation i Georgia Institute of Technology.

Na początku lat 90-tych firma BD była zainteresowana ulepszeniem dobrze znanej igły podskórnej do wstrzyknięć pozajelitowych, która stanowiła dużą część jej działalności, i przewidziała, że technologia mikrowytwarzania może umożliwić zastosowanie mniejszych igieł o ulepszonych właściwościach klinicznych lubNa początku lat 90-tych firma BD była zainteresowana ulepszeniem dobrze znanej igły podskórnej do wstrzyknięć pozajelitowych, która stanowiła dużą część jej działalności, i przewidziała, że technologia mikrowytwarzania może umożliwić zastosowanie mniejszych igieł o ulepszonych właściwościach klinicznych lubNa początku lat 90-tych firma BD była zainteresowana ulepszeniem dobrze znanej igły podskórnej do wstrzyknięć pozajelitowych, która stanowiła dużą część jej działalności, i przewidziała, że technologia mikrowytwarzania może umożliwić zastosowanie mniejszych igieł o ulepszonych właściwościach klinicznych lub

PodziękowaniePodziękowaniePodziękowanie
Dziękujemy dr Jun Ki Jung z KRIBB i dr Jin Ho Choy z Ehwa Womens' University za pomocne dyskusje i wsparcie.Dziękujemy dr Jun Ki Jung z KRIBB i dr Jin Ho Choy z Ehwa Womens' University za pomocne dyskusje i wsparcie.Dziękujemy dr Jun Ki Jung z KRIBB i dr Jin Ho Choy z Ehwa Womens' University za pomocne dyskusje i wsparcie. Dziękujemy również Min-Ji Kim za narysowanie obrazów na ryc.Dziękujemy również Min-Ji Kim za narysowanie obrazów na ryc.Dziękujemy również Min-Ji Kim za narysowanie obrazów na ryc. 2.2.2. Ta praca została wykonana przy wsparciu amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia i Programu Badań Nauk Podstawowych Koreańskiej Narodowej Fundacji Badawczej, finansowanej przez Ministerstwo Edukacji, Nauka i technologiaTa praca została wykonana przy wsparciu amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia i Programu Badań Nauk Podstawowych Koreańskiej Narodowej Fundacji Badawczej, finansowanej przez Ministerstwo Edukacji, Nauka i technologiaTa praca została wykonana przy wsparciu amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia i Programu Badań Nauk Podstawowych Koreańskiej Narodowej Fundacji Badawczej, finansowanej przez Ministerstwo Edukacji, Nauka i technologia (2011–0022214)(2011–0022214)(2011–0022214) ... Mark Prausnitz służy jako konsultant firm, jest założycielem akcjonariuszem.Mark Prausnitz służy jako konsultant firm, jest założycielem akcjonariuszem.Mark Prausnitz służy jako konsultant firm, jest założycielem akcjonariuszem.